内窥镜在十二指肠乳头腺瘤诊断及治疗中的应用研究进展

孟睿，周林，倪牧含，周婷，颜鹏，张翔，王雷

南京大学医学院附属鼓楼医院消化科，南京210008

十二指肠乳头腺瘤是发生于十二指肠乳头部位的一种良性肿瘤，约40%为散发性腺瘤，其余60%为家族性腺瘤性息肉病（FAP）。十二指肠乳头腺瘤具有与分化相关的异质性，可呈现出“腺瘤—癌”的发展潜能，恶性转化率约为30%［1］。因起病隐匿、临床症状不典型，早期明确诊断十二指肠乳头腺瘤较难。近年来，随着内窥镜（简称内镜）技术的不断进步，内镜可用于消化道肿瘤的诊断及治疗中。白光内镜下可直视消化道病变组织，初步评估其性状（如有无乳头硬结、溃疡、自发性出血等）；同时可以取病变组织进行病理学检查进一步明确诊断。内镜下消化道肿瘤切除术具有创伤小、复发率低及病死率低等优点。内镜下乳头切除术（EP）逐渐成为临床十二指肠乳头腺瘤的首选治疗方法［2］。由于十二指肠乳头的位置特殊，内镜在十二指乳头腺瘤诊疗中的应用尚无统一标准。现将内镜在十二指肠乳头腺瘤诊断及治疗中的应用研究进展综述如下，以期为十二指肠乳头腺瘤内镜诊治方式的规范化提供参考。

1 内镜在十二指肠乳头腺瘤诊断中的应用

目前临床常用的十二指肠部位检查方法有常规超声（US）、计算机断层扫描（CT）、十二指肠镜、超声内镜（EUS）［3］、导管内超声（IDUS）、磁共振胰胆管成像（MRCP）、内镜逆行胰胆管造影（ERCP）等。十二指肠乳头腺瘤的确诊主要依靠十二指肠镜、ERCP及组织病理学检查，病理活检是判断肿瘤组织良恶性的金标准［3］。

1.1 十二指肠镜在十二指肠乳头腺瘤诊断中的应用 乳头腺瘤的典型内镜表现为多边缘清晰、表面光滑、质地柔软、无溃疡及自发性出血［4］；微红色伴有糜烂或易出血的结节性病灶多提示肿瘤恶性；若镜下可见邻近十二指肠黏膜溃疡或肠壁褶皱呈收敛状态，则提示肿瘤侵入十二指肠壁或胰腺实质。仅通过十二指肠镜检查无法清晰分辨腺瘤和癌，此时应进一步取病变组织进行病理学检查以明确诊断，但内镜下钳夹获取病变组织小而表浅，对恶性病变的漏诊率高达30%，无法准确评估病变组织良恶性及浸润深度，且不能排除腺瘤内是否有癌共存。即使取多部位肿瘤组织进行病理学检查，内镜取病理组织的总体阳性率47%～95%。因此十二指肠镜联合活检病理学检查诊断十二指肠乳头腺瘤的准确度较低［1，5］。

1.2 ERCP 在十二指肠乳头腺瘤诊断中的应用ERCP 是目前微创治疗胆胰疾病的主要方法之一。ERCP 将内镜经口插入十二指肠降部，经十二指肠乳头找到胆管跟胰管开口，进入后在X 线透视下注射造影剂造影，再通过子内镜/超声探头诊断病变，但ERCP 术后胰腺炎、造影剂过敏等并发症发生率较高，目前临床已逐渐减少其临床应用［5-6］。

1.3 US 在十二指肠乳头腺瘤诊断中的应用 US具有简便、经济及无创等有点，目前是十二指肠乳头肿瘤的临床常规筛查方法。乳头肿瘤US 声像图可见十二指肠降部突向肠腔内的中等或低回声实质性肿物，基底附于肠壁。当患者以腹痛或黄疸等临床表现就诊时，为明确检查进行US 初步评估时，若US声像图可见胆管系统梗阻、肝内外胆管扩张，临床应考虑乳头部肿瘤进行后续检查明确诊断。US 对较小的乳头部腺瘤检出率低且易受胃肠道气体干扰，因此只适用于15%～20%的初诊乳头腺瘤患者［8］。

1.4 放大窄带成像显微内镜在十二指肠乳头腺瘤诊断中的应用 放大窄带成像技术及探头型共聚焦激光显微内镜对十二指肠乳头腺瘤的实时诊断率分别为83%、92%，同时可对病变范围和组织学分级进行预测，特别是新一代放大数字色素内镜的诊断效果较好，但目前还没有广泛应用于临床中［8-9］。

1.5 EUS 在十二指肠乳头腺瘤诊断中的应用 EUS 是目前对乳头部肿瘤进行局部T 分期的首选影像学检查方法［5］。EUS 检测乳头部肿瘤及是否存在胆、胰管受累时准确度较高［2］。十二指肠乳头腺瘤在EUS 下主要表现为粘膜层内边界清晰的不均匀等回声结节［9］，EUS 主要根据TNM 系统对十二指肠乳头腺瘤进行T 分期：T0 为没有原发肿瘤；T1为仅限于Oddi Vater 或括约肌的壶腹癌；T2 为十二指肠固有肌/十二指肠壁的侵犯；T3 为侵犯胰腺的肿瘤；T4 为侵犯胰腺周围软组织或胰腺以外邻近器官或结构的肿瘤。胆胰管受累在EUS 下表现为从壶腹区延伸到胆管或胰管的低回声肿块或管壁增厚。淋巴结转移方面，若区域淋巴结直径＞1 CM 或呈均匀低回声且界限清楚，则为N1；否则视为N0［10］。EUS 诊断腺瘤和T1、T2、T3、T4 期病变的准确度分别为98%～100%、53%～72%、75%～80%、50%～78%［1，5］。

RIDTID 等［11］研究发现，EUS 评估是否存在肿瘤浸润胆胰管的准确度不逊于ERCP、病理组织活检，且在评估肿瘤直径、局部淋巴结转移和血管浸润方面优于CT、US 和MRCP 检查［12］。CHEN 等［12］研究发现，与US、CT检查比较，EUS检测乳头肿瘤及对肿瘤进行T分期、评估肿瘤有无淋巴结转移、显示血管受累等敏感度最高，差异有统计学意义，但在肿瘤远处转移方面三种检查无统计学差异。因此，术前EUS检查能较好评估十指肠乳头腺瘤的侵袭深度及胆胰管受累情况，有助于指导后续治疗方式的选择。目前，术前是否常规对十二指肠乳头腺瘤进行EUS 检查尚未达成共识，EUS对直径＜1CM腺瘤的诊断较局限；而对于直径＜2CM 腺瘤，若病变组织学呈良性且无黄疸症状不需要行EUS 检查；若病变直径＞2 CM且发现肿瘤生长不规则及病变出现溃疡时应行EUS检查，此还需要进一步的前瞻性研究和验证［14］。

2 EP在十二指肠乳头腺瘤治疗中的应用

2.1 EP 治疗十二指肠乳头腺瘤的适应证 目前EP 治疗十二指肠乳头腺瘤的适应证主要有：①腺瘤直径＜5 cm（或瘤体不超过十二指肠腔的1/2）；②内镜下呈良性表现（苍白叶状，柔软、边缘分明）；无相关恶性特征（基底牢固，硬结、溃疡，质脆和自发性出血）；③组织病理活检证实为良性腺瘤；④未侵犯胆管或胰管［4，6，15］。

随EP 技术不断改进和内镜医师操作经验的增加，目前临床可用EP 分片切除术切除直径＞5 cm 的腺瘤。已有学者［16］运用EP 成功切除直径最大为7 cm 的十二指肠乳头腺瘤。向导管内延伸的腺瘤（PL-ID，仅限于乳头状复合物或在十二指肠壁外延伸≤1 cm）也可以通过行括约肌切开术或球囊清扫术将其暴露于腔侧，然后通过EP进行完全切除［17］。与标准十二指肠乳头腺瘤相比，侧向发育型乳头腺瘤（LSA）在进行EP 治疗后，LSA 分次切除率及延迟出血率更高（均可通过内科方法保守治疗），但两组复发率无统计学差异，这表明LSA患者行EP治疗可在复发率无差异的情况下达到肿瘤完全切除［18］。

在EUS 辅助分期下，十二指肠乳头部原位癌（未浸润肌层、未浸润胆管或胰管）可纳入EP治疗指征［14］。YAMAMOTO 等［19］研究发现，直径＜2 cm 的T1a 期（肿瘤局限于粘膜层）十二指肠乳头腺瘤在没有血、淋巴管浸润及淋巴结转移的情况下可行EP治疗。研究［20］认为，T1a 期乳头肿瘤行EP 治疗的预后较好，但未浸润导管的T1a 期乳头肿瘤是否可作为EP的扩大适应证，此仍需进一步探究。

2.2 EP 在十二指肠乳头腺瘤中疗效 EP 治疗十二指肠乳头腺瘤中，切除区域局限于十二指肠壁的粘膜和粘膜下层［21］。EP 操作通常使用圈套器和混合电切电流（50～60 J），即在内镜直视下用圈套器套住腺瘤基底部并施加恒定的张力，然后使用混合电流切除病变［15］。直径≤2.0 cm 的腺瘤可进行一次性整块切除，无需进行粘膜下注射；对于直径＞2.0 cm的病灶可将生理盐水或其他溶液注入病变的粘膜下层使其抬高与固有肌层分离，然后以分片切除方式将其切除，随后行热消融术来破坏残留的腺瘤组织，以最大程度减少穿孔的风险［5，15］。

目前多数内镜专家更推荐EP 术中十二指肠乳头整块切除，可完整的切除病变，从而对标本及切缘进行精确的组织病理学评估［22］。与传统EP相比，改良EP 仍是使用圈套器联合电凝技术，但传统EP 是将圈套器的一端固定在腺瘤的一侧，以恒定的张力缓慢套住腺瘤基底部，然后电凝切除病变；而改良EP 则是先用电刀在距肿瘤边缘约0.5 cm 处做个小切口，然后将圈套器的尖端置入切口中并固定，随后缓慢释放以圆形完全套住腺瘤后收紧圈套器，再电凝切除整块病灶。改良EP 可在不影响十二指肠乳头腺瘤完整切除及术后复发的情况下，提高肿瘤整体切除率并降低出血率。

家族性腺瘤性息肉病（FAP）合并乳头腺瘤的EP 治疗效果尚不明确。FAP 合并直径＜10 mm 的腺瘤或低危乳头腺瘤的患者无需干预，内镜检查定期监测病变情况即可；对于10 mm＜直径＜20 mm 腺瘤病变可使用圈套器进行整块切除；当病变直径＞20 mm 时，可先进行粘膜下注射，然后行分片切除［23］。但是研究［15］发现，FAP 合并乳头腺瘤患者接受EP后的复发率较高。

2.3 EP治疗十二指肠乳头腺瘤的并发症及预后

2.3.1 EP 治疗十二指肠乳头腺瘤术后并发症发生情况 EP 治疗十二指肠乳头腺瘤的早期（术后三个月）并发症包括出血、穿孔、急性胰腺炎、胆管炎等；晚期并发症主要表现为十二指肠乳头狭窄。EP 相关并发症的总体发病率约为21.8%（8%～58%），治疗后患者病死率约为0.2%（0～1.8%）。

术后出血发生率为0～25%，多数出血情况可通过止血夹、热凝固或注射肾上腺素及纤维蛋白胶等保守治疗和内镜下止血来控制。内镜下止血失败的患者可进一步考虑血管造影栓塞术。EP 术后穿孔的发生率较低（0～8%），可根据病情严重程度选择保守治疗或手术修补［6，15］。胰腺炎是EP术后的急性并发症之一，其发生率为5%～25%，多数轻度胰腺炎患者经保守治疗后即可恢复。

对于是否常规在术后置入胰管支架以降低早期胰腺炎和晚期乳头狭窄的发生率目前仍存在争议。有些学者［24-25］认为，EP术后需常规置入胰管支架，以通畅引流从而预防急性胰腺炎的发生。沈永华等［26］则认为，EP 术后预防性置入支架有发生堵塞的可能，从而引起一系列炎症反应，若术后可清楚看到胰管开口并且顺利插入导管就无需置入支架，只有在胰管孔难以分辨或术后出现胰液引流不畅时，才有必要行胰管支架置入术。胆管炎也是EP 术后的早期并发症之一，其发生率较低（0～3%），但患者预后较差。术后预防性置入支架是否可降低相关胆管炎发生率尚不明确。

远期并发症方面，胆管支架置入组未发现乳头或胆总管狭窄病例，对照组有2 例患者发生胆总管下段狭窄，但差异无统计学意义。若内镜乳头切除术后病灶部位出现细胞组织增生形成瘢痕化，极有可能引起胆汁引流不畅和胆管狭窄，此时，可考虑行胆管括约肌切开或在胆管中置入支架。另外支架置入后的2～3 个月要及时拔除胆管支架，否则支架堵塞后易引起胆管炎或胆道结石的堆积［25］。晚期乳头狭窄发生率为0～8%，可通过括约肌切开术，支架和球囊扩张术等进行治疗，目前尚未有统一治疗方式［5］。

2.3.2 EP 治疗十二指肠乳头腺瘤术后复发情况 十二指肠乳头腺瘤EP 治疗后的肿瘤复发率在0～33%［4，15］，复发相关危险因素主要包括FAP、瘤体侵袭导管以及不完整切除等［4］。FAP 常合并十二指肠多发病变，病灶组织通常不能完全切除，加之部分学者提倡仅切除高危病灶及FAP 潜在的遗传倾向，使得其复发率较高［27］。因此EP 术后应对患者进行密切随访，包括胃镜、结肠镜、EUS及病理检查等，以早期发现复发病灶。

目前，对于十二指肠乳头部腺瘤切除后的间隔时间和监测方法尚未达成共识。乳头部腺瘤的完整切除通常定义为在术后3～6 个月的随访中内镜下所见及病理活检均未见异常［4］。对于腺瘤完整切除的患者，建议术后三、六个月均进行内镜随访，若无复发，一年以后每年随访一次，时间至少2 年［15］；若术前患者有黄疸症状、术中发现导管浸润以及病理发现隐匿性腺癌等则应高度重视，这些都是不完全切除的危险因素，对这类患者可每2～3 个月重复内镜治疗，直到完全切除为止［28］；之后，每6 个月进行一次内镜随访和活检，为期2 年。此后，FAP 患者应每3 年进行一次内镜复查。而散发性腺瘤患者，可在有临床指征时，再进行内镜检查［15］。对于进行分片切除的患者，建议在较短的间隔内（如在术后的1个月和3个月内）进行内镜检查和活检［24］。另外，大部分复发灶可经内镜切除治疗，但是对于侵袭导管、持续高瘤、癌的复发灶则只能进行手术治疗。

综上所述，十二指肠乳头腺瘤具有潜在恶性倾向，因此提高对乳头部腺瘤的临床认识及明确最佳治疗手段非常重要。十二指肠乳头腺瘤的早期内镜诊断方法有十二指肠镜、US、EUS、ERCP 等，内镜下乳头切除术是目前临床首选的十二指肠乳头腺瘤治疗方法。EP 治疗十二指肠乳头腺瘤的适应证为腺瘤直径＜5 cm、组织病理活检证实为良性腺瘤及未侵犯胆管或胰管等。改良EP 用于十二指肠乳头腺瘤的治疗效果较好。出血、穿孔及急性胰腺炎等是EP治疗十二指肠乳头腺瘤的早期并发症；晚期并发症主要表现为十二指肠乳头狭窄。十二指肠乳头腺瘤EP 治疗后复发的危险因素有家族性腺瘤性息肉病、瘤体侵袭导管以及不完整切除等。