维生素D抑制胃癌发生发展的作用机制研究进展

马小莉，包志贤，袁浩，叶玉伟，刘敏，郑亚，王玉平，姬瑞

1 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院消化科；3 兰州大学第一医院甘肃省胃肠病重点实验室

胃癌（Gastric cancer，GC）是全球第五大肿瘤性疾病，病死率位居恶性肿瘤第四位，虽然发病率及死亡率逐年下降，患者的5 年生存率逐渐升高，但GC发病倾向于年轻化，且男性多于女性［1］。一般而言，GC的发病主要与遗传因素、环境因素及幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H pylori）感染相关［2］。维生素D（Vitamin D，VD）是人体正常生理活动所必需的一种激素，参与调节钙磷代谢，具有调节免疫、细胞增殖、凋亡以及肿瘤微环境等多种生物学功能［3］。研究［4］发现，维生素D（Vitamin D，VD）可能是GC 发病的影响因素，VD 缺乏可能促进GC 的发生发展［4］，对症补充足量VD 可改善GC 患者预后［5］。VD 可通过多种途径参与GC 细胞的增殖、凋亡、侵袭及迁移等恶性生物学行为［6-8］，抑制GC的发生发展。现将维生素D缺乏在GC 发生发展中的作用及其抑制GC 发生发展的作用机制最新研究进展综述如下。

1 VD缺乏在GC发生发展中的作用

早皮肤接受光照辐射量较低的地区结肠癌患者的病死率较高［9］。随纬度升高GC 患者的病死率呈明显上升趋势［10］。环境紫外线辐照程度与消化系统肿瘤、膀胱癌及乳腺癌的发病率呈负相关［11］。环境紫外线辐照量（UVB dose，D-UVB）与GC发病率呈反比［12］。VD是一种类固醇激素，主要经皮肤在光照条件下合成。因此，VD 可能在GC 发病中发挥重要作用。

1.1 血清VD 水平降低可促进GC 的发生发展 人体内VD 主要通过食物和光照获得，光照途径是获得VD 的主要来源。VD 主要有维生素D2（麦角钙化醇）和D3（胆钙化醇）两种形式。当血清VD＜50 nmol/L 时即可诊断为VD 缺乏，50～70 nmol/L 时为VD 不足，＞75 nmol/L 为VD 充足。一项巢式病例对照研究［13］共纳入231 例于中位随访时间4.5 年时发生癌症的患者，将脑卒中一级预防试验（CSPPT）患者作为对照组，分析血清VD 水平与癌症发生的关系，结果发现血浆低25（OH）D 浓度（＜15.1 ng/mL）与 总 癌症风险的 增 加有关（OR：2.08；95%CI：1.20～3.59）。VYAS 等［14］的回顾性配对病例对照研究结果显示，83.7%的胃腺癌患者表现出VD 缺乏与不足，对照组中37%的健康体检者血清VD 水平正常（OR：8.8；95%CI：5～22；P＜0.000 1），这提示血清VD 水平降低可能增加胃腺癌的发生风险。KEVIN 等［15］在研究血清VD 水平与胃黏膜不完全性肠化生之间的关系时发现，肠化生患者VD 不足或者缺乏程度高于健康人群，VD 可能与GC 的癌前病变存在潜在关系。但日本的一项前瞻性病例对照研究［16］发现，虽然血浆25（OH）D 浓度与总癌症风险呈负相关，但在GC 亚组中未发现明显相关。一项来自美国的队列研究［17］发现，较高的血清25（OH）D 浓度与较低的总癌症病死率明显相关（HR=0.77%；95%CI：0.67～0.85；P=0.000 1），但在GC患者中这种关联无统计学意义。显然，血清VD 水平是否与GC的发病风险及患者预后相关，目前研究结论并不完全统一，需要进一步的大样本随机对照试验进行验证。

1.2 补充VD 可降低GC 患者的病死率 补充VD有助于延长结肠癌［18］、食管癌［19］、非小细胞肺癌［20］等肿瘤患者的生存期。张等［21］研究发现，补充VD 能够使癌症患者的病死率降低16%。日本的一项AMATERASU 随机临床试验［22］将417 例消化道肿瘤术后患者（GC 42%）分为试验组和对照组，通过给试验组补充VD（2 000 IU/d），对照组给予安慰剂治疗，结果显示两组患者5年生存率及肿瘤复发率间无显著差异性。但是，进一步分析却发现，补充VD 对消化道低分化腺癌亚组患者无复发生存率、总体生存率均有明显益处［5］。以上研究结果均说明，补充VD可能延长GC患者的生存期、抑制肿瘤复发。

2 VD在抑制GC发生、发展中的作用机制

VD 可抑制H pylori 感染发挥胃黏膜保护作用。VD 可通过阻滞细胞周期、抑制GC 细胞增殖、诱导GC细胞凋亡，抑制GC细胞的增殖迁移和侵袭，抑制GC 的发生发展。VD 主要通过维生素D 受体（Vitamin D receptor，VDR）发挥生物学作用，VDR 作为一种亲核蛋白，是类固醇激素核受体超家族中的一员，参与细胞凋亡、细胞增殖、自噬、免疫调节等各个环节［23］。

2.1 VD 通过抗H pylori 感染，发挥胃黏膜保护作用 H pylori感染是GC发生的危险因素。血清中足量的VD 水平，可以提高H pylori 的根除率［24］。HU等［25］研究发现，H pylori感染可阻碍溶酶体的酸化和成熟，对H pylori 感染的人正常胃上皮细胞系HFE145 加入1，25（OH）2D 共 培养，结果 发现1，25（OH）2D可通过作用于蛋白质二硫键异构酶A3（PDIA3）受体，启动PDIA3-STAT3 复合体核移位，上调溶酶体通道蛋白MCOLN3 表达，促进细胞Ca2+释放，恢复溶酶体酸性环境、促进溶酶体的成熟，1，25（OH）2D 可通过PDIA3-STAT3-MCOLN3-Ca2+轴激活自噬溶酶体对H pylori的清除功能。

另外，1，25（OH）2D 可以通过VD/VDR 途径直接作用于抗菌肽Cathelicidin（Cathelicidin antimicrobial peptides，CAMP）的启动子区域，诱导CAMP 表达，抑制小鼠胃黏膜H pylori 感染及定植［26］。另外，维生素D3 分解产物（1R，3aR，7aR）-1-［（1R）-1，5-二甲基己］八氢-7a-甲基-4h--茚-4-酮（Vitamin D3 decomposition product，VDP）能够选择性的杀灭H pylori，同时维生素D3 分解产物中含有茚的烷基拥有与H pylori膜脂成分di-14：0 PtdEtn相互作用的关键构象，可促使H pylori裂解［27］。

血清中充足的VD 水平可以提高H pylori 的根除率，抑制其在胃黏膜的长期定植及慢性感染，从而保护胃黏膜，减少H pylori 相关GC 的发生发展。这也进一步提示VD 在GC 防治中的潜在作用，但具体机制仍需要大量研究。

2.2 VD 通过阻滞细胞周期、抑制细胞增殖抑制GC的发生发展 VD/VDR 信号途径可能是VD 参与抑制GC细胞增殖的重要通路。VD能够直接通过调控细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）和P53基因下游的细胞周期素依赖性激酶抑制基因p21 的表达，使细胞生长阻滞于G1期［28］。研究［29］发现，1，25（OH）2D预处理的GCSGC7901 细胞肿瘤坏死因子TNF-α 表达降低，细胞周期停滞于G0/G1期，GC细胞的增殖被抑制。1，25（OH）2D 也可以通过直接作用于VDR，调控Wnt/β-catenin 信号通路，抑制跨膜粘附糖蛋白CD44 的表达，抑制GCMKN45 和KATO Ⅲ细胞的生长［7］。microRNA/miRNA 在GC 的发生发展中具有重要意义，microRNA 被指出参与了VD 调节的细胞活动［30］。miR-99b-3p 被证明可以抑制肿瘤的发展，而1，25（OH）2D 可促进GC 细胞miR-99b-3p 的表达，抑制同源盒基因HOXD3 表达，使细胞周期停滞于S期，抑制GC 细胞的增殖［31］。另有文献［32］指出，1，25（OH）2D 能够促进GC 细胞miR-145 的表达，抑制细胞CDK6、转录调节因子E2F3的表达，使细胞周期停止在S/G2期。VD 通过调控microRNA 的表达影响GC 细胞的生物学功能，说明其调控网络的复杂性和广泛性。

2.3 VD 通过诱导GC 细胞凋亡抑制GC 的发生发展 1，25（OH）2D可促进SGC7901、HGC27细胞的凋亡，在培养液中加入结合纤维蛋白可明显增强1，25（OH）2D 的促凋亡作用，可能原因为1，25（OH）2D 和纤维蛋白降解产物D-二聚体具有缓释协同作用［8］。因而，大剂量1，25（OH）2D 联合纤维蛋白局部给药可能是GC 患者肿瘤切除术后有效的辅助治疗方法。使用1，25（OH）2D 诱导的未分化胃腺癌细胞HGC27 早期、晚期细胞凋亡率均明显升高，其可能作用机制为，VD 与VDR 特异性结合后上调肿瘤抑制基因PTEN 表达，促进HGC27 细胞的凋亡［33］。但另有研究［34］发现，1，25（OH）2D 处理的GCNCI-N87细胞系细胞VDR 表达降低、酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，aSMase）和PTEN 表达升高，细胞凋亡基因Caspase8、CDKN2B、MAP3K5 和细胞色素C 均呈过表达，提示GCNCI-N87 细胞中高表达的酸性鞘磷脂酶可能抑制VDR 表达，VD 可通过激活PTEN及其他途径参与调控细胞凋亡。

BAO 等［35］研究发现1，25（OH）2D 通过VDR 途径促进GC细胞凋亡相关蛋白PARP、Caspase3裂解，上调促凋亡蛋白Bax、降低细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）和蛋白激酶B（AKT）磷酸化水平，促进GCBGC823 细胞凋亡，这种效应在联合顺铂后得到加强，同时细胞周期调节因子p21 和p27 水平被上调，说明1，25（OH）2D 可能通过线粒体途径参与了细胞凋亡过程［36］。EB1089 是VD 的一种类似物，目前已临床用于肺癌、胃癌及结直肠癌等多种癌症的治疗中。EB1089 可通过上调促凋亡蛋白Bax 和下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL 蛋白表达，诱导线粒体损伤，促进SGC7901细胞凋亡［37］。

2.4 VD 通过抑制GC 细胞的迁移及侵袭参与GC细胞的发生发展 肿瘤的转移方式包括淋巴结转移、血行转移、种植转移及直接浸润临近组织器官。VD 可通过抑制EMT 途径参与GC 的侵袭迁移。GC组织中1，25（OH）2D与TGF-β1、Smad2的表达呈负相关［38］。BAEK 等［6］研 究发现1，25（OH）2D 可以降低hedgehog 信号通路关键蛋白Patched1、Gli1 在GC细胞的表达水平。VD 可能通过调控TGF-β、hedgehog 通路抑制EMT 过程，抵抗GC 的迁移及侵袭，但具体分子机制需要进一步探究。

综上所述，VD 不足、VDR 水平升高可能与GC的发病有关；补充VD 可能延长GC 患者的生存期、抑制肿瘤复发。VD通过多种通路诱导GC细胞的分化和凋亡，抑制GC 细胞增殖，阻滞GC 细胞周期，发挥抗肿瘤作用。VD 可通过调控VD/VDR 信号途径、促进miR-99b-3p 及miR-145 表达等途径，使GC的细胞周期停滞、抑制GC的细胞增殖；VD可通过结合纤维蛋白缓释协同作用、激活PTEN 通路、线粒体途径、调节凋亡蛋白表达等方式，诱导GC 细胞凋亡；VD 可抑制上皮间质化抑制GC 细胞的迁移及侵袭。临床操作中是否预防性使用VD 来降低GC 的发病风险，或者在GC 患者的治疗中常规使用VD 以达到改善患者预后结局的目的，以及药物的合理使用剂量等问题，仍然需要进行大量的临床研究来进一步明确。