糊状体维生素C舌下含服的酸刺激方法在疑似SS患者唾液腺99TcmO4-核素动态显像中应用效果

古炎发，安梦林，邓潮蓬，樊孝廉，宋志恒，彭新葵

1 华南理工大学附属第六医院核医学科，广东佛山 528200；2 华南理工大学附属第六医院肾脏风湿免疫科

美国-欧洲联盟（AECG）发布的干燥综合征（Sjögren′s syndrome，SS）国际分类辅助诊断标准为唾液腺核素动态显像结合口腔酸刺激［1］。酸刺激试验是一种唾液分泌刺激，可引起正常唾液腺开始或加速大量分泌唾液。唾液腺摄取及排泌核素量、速度与唾液腺腺体功能和导管通畅情况有关。静脉注射高锝酸盐（99TcmO4-）核素后行唾液腺动态显像，显像后期经口腔给予酸刺激，可较好观察唾液腺位置形态大小、核素摄取排泌及导管通畅情况。目前，唾液腺核素动态显像中酸刺激的物质和用量尚无统一标准［2-12］。《临床技术操作规范》（核医学分册）操作指南［13］中酸刺激方法多为300～500 mg 维生素C 片舌下含服。如果受检者口腔中酸刺激源维生素C片不能快速湿润、溶化，或刺激强度不足，可能导致在预设的采集时间内无法获得酸刺激后的排泌信息，影响显像结果的诊断［14］。2021 年1 月—5 月，我们对18 例疑似SS 患者行唾液腺99TcmO4-核素动态显像，观察糊状体维生素C舌下含服的酸刺激方法在疑似干燥综合征患者唾液腺99TcmO4-核素动态显像中的应用效果探讨其在SS 诊断中的应用效能。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择华南理工大学附属第六医院肾脏风湿免疫科就诊的疑似SS 患者18 例，其中男2例、女16 例，年龄37～74（59.28±11.06）岁。18 例患者中自身抗体（SSA/SSB）阳性伴口干、眼干、关节酸痛者3 例；SSA/SSB 阳性伴口干、眼干者7 例；SSA/SSB 阳性、关节酸痛者1 例；SSA/SSB 阴性，但口干、眼干者5 例；仅有SSA/SSB 阳性、关节酸痛者各1例。纳入标准：①临床初诊疑似为SS患者；②唾液腺核素动态显像中2 次99TcmO4-注射均无渗漏，且至少一个唾液腺有99TcmO4-摄取；③前后2 次获得唾液腺核素动态显像图像无目测可分辨误差。排除标准：①双侧唾液腺均无99TcmO4-摄取；②近期服用影响唾液腺排泌的药物等。18 例患者均行择期唾液腺99TcmO4-核素动态显像。本研究经本院伦理委员会批准（2019071），受检者均知情同意。

1.2 唾液腺99TcmO4-核素动态显像中酸刺激方法18 例疑似SS 的患者，分别接受2 次唾液腺99TcmO4-核素动态显像检查，隔日进行。第1 次唾液腺99TcmO4-核素动态显像检查，患者取仰卧位，鼻尖对准视野中心，探头视野包括双侧唾液腺、颌下腺和甲状腺。0.5 mL 的99TcmO4-显像剂静脉注射后，采用西门子Symbia T2 型双探头单光子发射计算机断层成像术/计算机断层扫描进行唾液腺显像，能峰140 KeV，窗宽15%，采集矩阵128×128，放大倍数3，1 分/帧连续采集唾液腺动态图像28 min，采集图像过程中的第20 分钟时舌下含服500 mg 糊状体维生素C（观察组）。0.6 mL纯净水+100 mg/片维生素C 片5 片置于一个注射器中晃动制成糊状维生素C。第2 次操作同前，第20 分钟时500 mg 维生素C 片舌下含服（对照组）。2 次检查完成后将注射部位置于探头下方确认均无显像剂渗漏。

1.3 疑似SS 患者唾液腺功能评价方法 采用仪器自带的后处理软件分别对2 次动态图像进行处理。摄入所有动态图像均无目测伪影，符合诊断要求。选择酸刺激前腮腺、颌下腺显像最为清晰的连续两帧图像进行叠加，勾画双侧腮腺、双侧颌下腺、口腔和本底感兴趣区（Region of interest，ROI），获得各ROI 标准化核素（99TcmO4-）显像时间—放射性曲线（NTAC），NTAC 均重复勾画3 次。记录两次图像各腺体酸刺激前放射性最大摄取计数值（Cmax）、酸刺激后的放射性最低摄取计数值（Cmin）及本底计数值。对比观察2组核素动态显像图像及对应NTAC，将结果分为有排泌和无排泌2 种类，测算两组腮腺及颌下腺有排泌率、无排泌率。有排泌为口腔酸刺激后，腺体内放射性明显下降、放射性分布轮廓缩小、口腔内放射性迅速增加。无排泌为口腔酸刺激后，腺体及口腔内放射性、分布轮廓无明显变化。测算两组酸刺激前唾液腺腺体摄取指数（UI）、酸刺激后腺体排泌率（EF）。UI=（Cmax-本底计数）／本底计数。EF=［（Cmax-本底计数）-（酸Cmin-本底计数）］／（酸刺激前腺体计数-本底计数）×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计软件进行数据处理。用Shapiro-Wilk 检验数据是否正态分布，符合正态性分布的计量资料用表示，组间比较采用配对t检验；不符合正态分布的用M（P25、P75）表示，组间比较采用符号秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验，不满足χ2使用条件的行Fisher′s精确检验；参照2002 年SS 国际分类（诊断）标准［15］明确SS诊断，绘制受试者工作特征曲线分析糊状体维生素C、维生素C 舌下含服酸刺激联合唾液腺99TcmO4-动态显像诊断SS 的灵敏度、特异度、准确度，Spearma分析等级数据的相关性。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 酸刺激前腮腺及颌下腺99TcmO4-摄取情况比较 酸刺激前，观察组、对照组72个腺体中，均有66个腺体有99TcmO4-摄取。其中腮腺36 个、颌下腺30个，6个颌下腺未见明显99TcmO4-摄取。两组酸刺激前腺体99TcmO4-摄取情况比较，P＞0.05。

2.2 酸刺激后腮腺及颌下腺99TcmO4-排泌情况比较 酸刺激后观察组出现99TcmO4-排泌腺体65 个，其中腮腺35个、颌下腺30个。酸刺激后腮腺有排泌率、无排泌率分别为97.22%、2.78%，颌下腺有排泌率、无排泌率分别为100%、0，总有排泌率、无排泌率分别为98.48%、1.52%。酸刺激后观察组出现99TcmO4-排泌腺体43 个，其中腮腺18 个、颌下腺25 个，酸刺激后腮腺有排泌率、无排泌率50.00%、50.00%，颌下腺有排泌率、无排泌率分别为83.33%、16.67%，总有排泌率、无排泌率分别为65.15%、34.85%。与对照组比较，酸刺激后观察组腮腺及颌下腺总排泌率高、腮腺有排泌率高、腮腺无排泌率高（P均＜0.01）。

2.3 两组UI、EF 比较 观察组、对照组腮腺EF 分别为49.71% ± 21.70%、26.78% ± 34.25%（95%CI13.81～32.06，P＜0.01）；观察组、对照组腮腺UI 分别为6.76 ± 4.59、5.76 ± 5.20，二者比较，P＞0.05。观察组、对照组颌下腺EF 分别为41.43% ±19.99%、34.78% ± 19.97%，二者比较，P＞0.05；观察组、对照组颌下腺UI 分别为4.48% ± 2.80%、4.22%±3.30%，二者比较，P＞0.05。

2.4 糊状体维生素C、维生素C 舌下含服酸刺激的唾液腺99TcmO4-核素动态显像结果诊断SS 的灵敏度、特异度、准确度及其相关性 18 例疑似患者最终临床确诊SS 11 例、非SS7 例。观察组检出唾液腺功能受损、正常的患者分别为10、1 例，对照组分别为9、2 例。糊状体维生素C 舌下含服的唾液腺99TcmO4-核素动态显像结果诊断SS 的灵敏度90.91%、特异度85.71%，准确度88.89%，诊断结果与临床确诊结果呈正相关（r=0.766，P＜0.01）。维生素C 舌下含服的唾液腺99TcmO4-核素动态显像结果诊断SS 的灵敏度81.82%、特异度16.67%，准确度55.56%，诊断结果与临床确诊结果无相关性（r=-0.051，P＞0.05）。与舌下含服维生素C 片比较，糊状体维生素C 舌下含服的唾液腺99TcmO4-核素动态显像结果诊断SS 的特异度准确度均较高（P均＜0.05）。

3 讨论

我国原发性SS 的患病率则为0.29%～0.77%［6］。目前SS 缺乏单一而客观的诊断指标，明确诊断需要对主观症状及唾液腺、眼部、血清学（SSA、SSB）和组织病理学等检查多项客观指标进行综合评估［7］。

唾液腺核素动态显像过程中通常采用酸刺激腺体促进唾液排泌，了解排唾液腺排泌导管的通畅情况。目前国内传统酸刺激方法为舌下含服300～500 mg 维生素C 片［13］。有研究［14］认为，维生素C 片需要被唾液溶解后才能迅速刺激唾液腺分泌唾液，疑似SS的口干患者可能因为唾液分泌不足，维生素C 含化程度不够，无法在设定的时间内得到有效酸刺激，导致检查结果出现假阳性。既往有研究者［3］用维生素C 溶液来刺激唾液腺分泌唾液，但维生素C 溶液的流动性增强，易被患者吞食，无法保证每次刺激量和持续时间一致，导致结果出现误差［10］。将维生素C 片调制成糊状体，其性状介于固体与液体之间，避免了传统和上述改良方法的不足。

在显像时间上，有研究者［7］提出，注射99TcmO4-显像剂15 min后再行唾液腺动态显像，并于7 min后行酸刺激，连续采集15 min，但这种方法由于不能直观了解腺体前期对9TcmO4-的摄取情况，对于腺体摄取功能轻度受损而排泌功能正常的患者可能会出现漏诊。本研究采用28 min 显像法，并于第20 分钟时进行酸刺激，与传统30 min法基本一致。

目前临床以唾液腺腺体99TcmO4-摄取和排泌功能均正常、摄取功能受损、排泌功能受损、摄取和排泌功能同时受损等4 种类型评价腺体功能。①腺体99TcmO4-摄取和排泌功能正常表现为腺体显影清晰、NTAC 平稳升高，酸刺激后腺体NTAC 急剧下降、口腔NTAC 急剧上升；②腺体99TcmO4-摄取功能受损表现为腺体显影欠清晰、NTAC 平稳升高，酸刺激后腺体NTAC 急剧下降、口腔NTAC 急剧上升；③腺体99TcmO4-排泌功能受损表现为腺体显影清晰、NTAC 平稳升高，酸刺激后腺体NTAC 下降平缓或者持续升高、口腔NTAC 变化不大或者缓慢上升；④腺体99TcmO4-摄取和排泌功能同时受损表现为腺体显影欠清晰、NTAC 缓慢升高，酸刺激后腺体NTAC 下降平缓或持续升高、口腔NTAC 变化不大或者缓慢上升。

本研究共观察唾液腺腺体72 个，根据酸刺激前动态图像和对应的NTAC 判断，观察组、对照组间腺体对99TcmO4-摄情况比较无显著差异；同时，反映腮腺、颌下腺摄取功能的定量指标（UI）在2 组间比较均没有统计学差异，最终2次显像所得的图像、数据具有可比性。其次，根据酸刺激后动态图像和对应的NTAC 判断，从2 组唾液腺腺体总体排泌功能比较来看，观察组、对照组有排泌的腺体分别为65个、43 个，观察组比对照组多22 个，总检出率提高了33.33%（22/66）。可见，本研究采用糊状体维生素C 作为酸刺激源来观察唾液腺的排泌功能明显优于传统的口含维生素C片者。

从没有观察到腺体排泌的情况来看，观察组、对照组分别为1.52%（1/66）、34.85%（23/66）。可以由此推断，本研究采用糊状体维生素C 作为酸刺激源，显著降低了传统维生素C 片作为酸刺激源导致的唾液腺排泌障碍的假阳性率95.65%（22/23），避免了此部分患者不必要的进一步检查和（或）不当的治疗。但是，进一步的细分结果发现，观察组有排泌的腮腺增加数量（47.22%，17/36）明显多于有排泌的颌下腺（16.67%，5/30）。观察组与对照组腮腺EF（%）具有显著性差异，而观察组与对照组颌下腺EF（%）不具显著性差异。观察组有排泌腺体增加数量中，SS 腮腺、颌下腺分别占11、2 个，而非SS 的分别占6、3 个。这一结果表明观察组2 种腺体增加的幅度并不同步，颌下腺明显少于腮腺，是否说明SS或非SS者中，腮腺和颌下腺在导致口干症状中所扮演的角色可能不同导致颌下腺受累的概率高于腮腺者，尚待进一步研究。

临床诊断为SS的11例患者中，全部均有口干症状。2 次动态显像后，观察组检出腺体功能受损、功能正常的分别为10、1例，对照组分别为9、2例，其中10 例患者2 次显像结果一致。但1 例患者在观察组（第1次）显像时摄取功能正常、排泌功能轻度受损，而在对照组（第2 次）时摄取、排泌功能均正常。这可能与患者在第一次（观察组）检查时因对显像方法不了解导致精神过度紧张，而第二次（对照组）检查时精神放松有关。有研究者［16］认为，在采集过程中患者往往因对显像方法不了解，导致显像时精神紧张引起痉挛，从而影响唾液腺的分泌功能。观察组、对照组最终诊断唾液腺功能正常分别为7、3 例，唾液腺腺体功能受损（至少1 个腺体受损）的分别为11、15 例。观察组中摄取功能受损、排泌功能受损、摄取和排泌功能同时受损者分别为4、2、5 例，对照组分别为1、6、8 例。腺体功能受损的患者中，同一患者的2对腺体并非都是同时受累，双侧腮腺、双颌下腺也并非成对同时受累。观察组中SS 患者腺体功能正常、摄取功能受损、排泌功能受损、摄取和排泌功能同时受损者受损4种类型分别为1、3、1、6例，非SS者分别为6、0、1、0例；对照组中SS患者腺体功能正常、摄取功能受损、排泌功能受损、摄取和排泌功能同时受损者受损4种类型分别为1、1、1、8例，非SS者分别为1、0、6、0例。

而临床诊断为非SS 的7 例患者，2 次动态显像检出结果一致的有2 例（28.57%）；其余5 例（71.43%）2 次动态显像检出结果为并不一致，其20个腺体作为对观察组显像时表现为对99TcmO4-的摄取、排泌功能正常正常，但作为对照组显像时表现为摄取功能正常、排泌功能受损［12］。根据临床资料显示，2次动态显像检出结果并不一致的5例患者均有不同程度的口干症状，干燥的口腔不能让维生素C片得到溶解，发挥不了酸刺激的作用。这应该是患者作为对照组显像时表现为排泌功能受损的主要原因。而观察组是提前将维生素C片用水调制成糊状体后再行酸刺激，其酸刺激作用不会因患者口干而受到太大的影响。在非SS患者中，绝大多数有口干症状患者的唾液腺99TcmO4-摄取和排泌功能并无明显受损。

本研究结果发现，观察组诊断结果与临床确诊呈正相关，而对照组与之并无相关性，说明2种不同酸刺激方法对评估SS 口干症状患者唾液腺排泌功能具有不同的效果。虽然观察组灵敏度与对照组比较差异没有统计学意义，但是观察组的特异度和准确度均明显高于对照组。因此，在病变检出率相似的情况下，糊状体维生素C 刺激方法对SS 的诊断和（或）鉴别诊断效能显著优于传统的维生素C片含化刺激方法者。

本研究尚存在以下不足：①未作健康组对照；没有正常情况作对比，可能存在动态图像、NTAC 和（或）定量参数的解释偏差。但本研究受试者2种酸刺激方法均为自身对照。因此，所得结果诊断效能的评价具有客观性；②本研究样本量小，观察组与对照组部分结果差异无统计学意义可能主要与此有关；③由于样本量小，未根据SS 患者的不同病因进行细化分组；④未进行不同糊状体酸刺激剂量比较研究；⑤未作腺体功能受损程度与口干程度或等级的相关性分析。因此，在后续的工作中将继续扩大样本量，设立健康对照组等，进行更加深入的研究。

综上所述，与舌下含服维生素C片比较，以水溶解后调制的糊状体维生素C 舌下含服进行算刺激，获的唾液腺99TcmO4-核素动态显像图像的腮腺及颌下腺腺体排泌水平高。唾液腺99TcmO4-核素动态显像中用糊状体维生素C 舌下含服酸刺激诊断SS 的准确度、特异度均较高。