基于文献数据评价雄激素替代疗法治疗糖尿病合并低睾酮血症的疗效

周中政，龙毅，李勇

重庆市中医院心内科，重庆400021

睾酮（Testosterone）主要由睾丸分泌，少量由肾上腺分泌。睾酮是正常精子生产和发育所必需的激素，可促进男性性器官的成熟及第二性征的发育。睾酮也是一种合成代谢激素，能促进肌肉的合成代谢，提高肌肉质量，增加肌肉强度［1］。男性血清睾酮水平低下与肥胖、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗等代谢综合征的发病有关［2］。与正常男性相比，糖尿病患者血清睾酮水平更低［3］。临床研究［4］发现，雄激素替代疗法（Testosterone replacement therapy，TRT）治疗糖尿病合并性腺机能减退安全有效，能缓解患者的代谢紊乱程度，降低患者并发心血管疾病的风险。目前，已有较多TRT 用于只糖尿病合并低睾酮血症患者的治疗相关报道，但其疗效不明确。我们基于文献数据评价评价TRT 治疗糖尿病合并低睾酮血症的疗效，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 采用国际公认的系统评价检索策略，检索国外电子数据库Pubmed、Embase、Cochrane 图书馆、Google Scholar。检索时间为自建库至2020 年8 月。检索词包括：“TRT”、“睾酮替代疗法（testosterone replacement therapy）”、“糖尿病（diabetes）”、“diabetes mellitus”、“DM”、“心血管疾病或冠状动脉疾病（cardiovascular disease or coronary artery disease）”with“冠心病（CAD）”，“动脉粥样硬化（atherosclerosis）”、“动脉粥样硬化疾病（atherosclerosis disease）”。并通过查阅各个研究的参考文献对资料进行补充。纳入标准：①以TRT及安慰剂替代为对照的RCT研究；②两组患者血清睾酮＜12.1 nmol/L，均予降糖治疗；③单个研究中至少10例试验组以及对照组进行研究；④以脂糖代谢为主要及次要研究终点；⑤公开发表的文献。排除标准：①研究对象未行TRT 的患者；②未以脂糖代谢为主要及次要终点；③无法获得全文的文献。

1.2 文献筛选及数据提取 由2位研究员按照计划的检索策略，严格依照纳入及排除标准，通过双人独立评审进行文献筛选并提取数据。数据统计软件使用Revman5.3进行文献分析评价。提取文献纳入患者的年龄、TRT治疗患者例数、安慰剂替代疗法例数、雄激素剂量及给药方法、安慰剂替代治疗方法、血清糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）及甘油三酯（TG）水平等。

1.3 数据分析方法 采用META 分析的方式进行数据分析，分析软件使用Cochrane 提供的Revman5.3 统计软件。用χ2检验对各研究进行异质性检验，结果存在异质性（P＜0.1，I2＞50%）时采用随机效应模型进行比较；结果不存在异质性（P≥0.1，I2＜50%）时采用固定效应模型进行比较。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

本次共检索到3 561 项研究，按照纳入、排除标准筛选，最终纳入10 项研究［5-14］，其中TRT 治疗患者417 例（TRT 组），安慰剂替代疗法治疗患者557 例（对照组），雄激素选择庚酸睾酮和十一酸睾酮，给药方式为肌肉注射或经皮给药；对照组采用9%氯化钠溶液或淀粉合成安慰剂。纳入研究发表偏倚分析结果显示研究不偏倚，结果可信。

2.1 治疗后两组血清TC 比较 共纳入10 项研究，其中TRT 组417 例、对照组557 例，各研究之间无异质性（P=0.54，I2=0%）。与对照组比较，治疗后TRT组患者血清TC 水平低（MD=-0.18；95%CI-0.26～-0.11；P＜0.05）。

2.2 治疗后两组血清HDL-C 水平比较 共纳入10项研究，其中TRT 组401 例、对照组549 例，各研究之间有轻度异质性（P=0.00，I2=39%）。TRT 组与对照组患者血清HDL-C 水平差异无统计学意义（MD=-0.01；95%CI-0.04～-0.03；P＞0.05）。

2.3 治疗后两组血清LDL-C 水平比较 共纳入9项研究，其中TRT 组295 例、对照组295 例，各研究之间无异质性（P=0.70，I2=0%），TRT 组与对照组患者血清LDL-C 水平差异无统计学意义（MD=-0.00；95%CI-0.05～-0.04；P＞0.05）。

2.4 两组血清TG 水平比较 共纳入10 项研究，其中TRT 组385 例、对照组526 例，各研究之间无异质性（P=0.66，I2=0%），与对照组比较，治疗后TRT 组患者血清TG 水平低（MD=-0.23；95% CI-0.33～-0.13；P＜0.05）。

2.5 治疗后两组血清HbA1c 水平比较 共纳入8项研究，其中TRT 组350 例、对照组486 例，各研究之间存在异质性（P=0.02，I2=58%）。TRT 组与对照组患者血清HbA1c 水平差异无统计学意义（MD=-0.18；95%CI-0.49～-0.13；P＞0.05）。

3 讨论

人体内的雄激素主要是睾酮。睾酮是一种碳水化合物，在人体脂肪及蛋白质代谢中发挥重要作用。95%的睾酮合成于男性睾丸间质细胞，少数睾酮由肾上腺皮质和其他组织生成。正常男性血液中睾酮以三种形式存在，0.5%～3.0%的睾酮为游离状态或未结合状态，30%～44%的睾酮与性激素结合球蛋白（Sex Hormone-binding globulin，SHBG）紧密结合为无法被组织利用的循环睾酮，其余睾酮与白蛋白、皮质醇结合球蛋白和血清类粘蛋白结合。人体内发挥生理作用的主要是游离睾酮及第三类与白蛋白、皮质醇结合球蛋白弱结合的睾酮［15］。睾丸激素缺乏症与脂肪含量的增加、胰岛素敏感性降低、血糖及血脂代谢异常有关。目前睾酮影响机体代谢的具体作用机制尚不明确。最新研究［16］发现，睾酮在肝脏、肌肉及脂肪组织等涉及胰岛素作用的器官及组织中发挥复杂的调节作用。

TRT 的目的是维持患者血液中睾酮的生理浓度，以替代内源性睾酮的生理功能，尽量减少患者前列腺、血脂、肝或呼吸功能方面的不良反应。安慰剂替代疗法又名伪药效应、假药效应、代设剂效应，对患者进行非正规的边缘医疗方法或药物治疗，缓解患者症状。研究［17］表明，TRT 可降低已经接受他汀类药物治疗的老年男性血清TC、LDL-C 水平。本研究结果发现，雄激素水平升高可有效降低糖尿病合并低睾酮血症患者血清TC、TG 水平，其机制可能为：①外源性睾酮可增加肝脂肪酶（Hepatic-lipase，HL）的活性。HL 是一种主要由肝细胞合成和分泌的65 kD 糖蛋白，能水解多种脂蛋白中的TG 和磷脂，将大分子TG 及TC 转化为小分子的游离脂肪酸及低密度或极低密度胆固醇，并加速其向周围组织的转运，降低血清TG、TC 水平［18］。②雄激素可提高巨噬细胞对TG及TC的清除能力［19］。男性巨噬细胞中的雄激素受体表达量高于女性，高水平的雄激素可促进巨噬细胞对TG及TC的吞噬和胞饮［20］。③雄激素可通过对三羧酸循环酶活性的影响促进游离脂肪酸进入三羧酸循环氧化，促进TG 的利用，减少TC的合成［21］。

睾丸激素改善胰岛素抵抗状态的机制尚不是很明确。研究［22］发现，去势大鼠肌肉糖原水平较低，在对去势后大鼠补充睾丸酮之后，大鼠骨骼肌糖原合成水平升高、血糖水平降低，说明睾丸酮可增加糖原合酶的活性，加快糖原的合成，同时睾丸激素可使去势大鼠糖原磷酸化酶活性增强到正常水平，减少糖原分解和增加肌肉游离葡萄糖含量［23］。本研究结果发现，雄激素升高对于患者血清HbA1c 水平的影响并没有统计学意义，这可能与纳入研究样本量不够，患者基础血糖控制水平存在一定差异有关。

综上所述，与安慰剂替代疗法者比较，TRT治疗后糖尿病并发低睾酮血症患者血清TC、TG 水平低。糖尿病并发低睾酮血症患者在TRT 治疗过程中应注意监控糖脂代谢指标。本研究尚存在纳入患者年龄层次较大、随访时间范围大、纳入样本量较小等局限性，后续研究应进一步扩大样本量深入的研究。