抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌的研究进展

侯佳林，李龙

1兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2兰州大学第一医院呼吸与危重症医学科

肺癌是全世界最常见的癌症之一，约85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC），15%为小细胞肺癌。抑制肿瘤新血管形成可治疗癌症。血管生成是指由原有血管形成新血管，这一复杂过程在生理条件下受到大量的促血管生成因子和抗血管生成因子的严格调控。然而，在恶性环境下，增殖性肿瘤打破血管生成平衡，促进血管生成［1］。血管内皮生长因子（VEGF）信号通路在血管生成中起重要作用，抑制该通路是肿瘤治疗的关键。VEGF属于生长因子家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子。VEGF可与血管内皮生长因子受体（VEGFR）R1和R2亚型结合，其与VEGFR2的结合是触发血管生成的主要信号事件［1］。目前研发的抗血管生成药物主要分为三种：结合VEGF的单克隆抗体、结合VEGFR的单克隆抗体和结合VEGFR胞内酪氨酸激酶结构域的抑制剂［2］。抗血管生成治疗能改善NSCLC患者的无进展生存期（PFS）及总体生存期（OS），仅少数患者在单一抗血管生成治疗中获益。因此，抗血管生成治疗与化疗、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、免疫检查点抑制剂等的联合治疗成为近年研究重点。本文对NSCLC治疗中的抗血管生成药物的研究进展进行综述。

1 结合VEGF的单克隆抗体

1.1 贝伐单抗 贝伐单抗是首个被批准用于晚期NSCLC一线治疗的血管生成抑制剂，是一种人源化单克隆抗体，主要通过与VEGF-A结合，阻止VEGF-A与VEGFR的相互作用，从而抑制VEGF信号通路激活，使异常新生血管正常化，并增强其他抗肿瘤药物的疗效［3］。由于贝伐单抗在治疗肺鳞癌时出血事件的发生率明显增加，因此，它只可用于非鳞状NSCLC的治疗。

1.1.1 联合化疗 首个将贝伐单抗纳入晚期NSCLC一线治疗方案的Ⅲ期随机对照研究，明确了贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂可提高患者的OS、中位PFS和客观缓解率（ORR），奠定了贝伐单抗在晚期非鳞状NSCLC一线化疗中的重要地位［3］。而Ⅲ期AVAiL研究则证明了低剂量（7.5 mg/kg）或高剂量贝伐单抗（15 mg/kg）联合顺铂/吉西他滨皆可显著延长中位PFS及ORR，对OS则无显著改善。随后中国的BEYOND等［4］研究显示，单纯紫杉醇/卡铂治疗组与紫杉醇/卡铂联合贝伐单抗组相比，贝伐单抗组显著改善了中位PFS，且ORR和中位OS的延长也差异有统计学意义。因此贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂的方案，成为治疗晚期非鳞状NSCLC的标准一线治疗方案。

相比紫杉醇/卡铂/贝伐单抗联合方案的治疗效果，一项Ⅲ期临床试验结果显示培美曲塞/卡铂/贝伐单抗组的4级不良反应事件发生率较低，而紫杉醇/卡铂/贝伐单抗组在PFS、OS或ORR方面更具有优越性［5］。376例患者随机行贝伐单抗或贝伐单抗/培美曲塞维持治疗，贝伐单抗/培美曲塞维持组虽然在OS无明显进展，但对PFS有显著的益处，且联合用药具有良好的耐受性［6］。但双药联合的3级以上不良反应如血液毒性较贝伐单抗单药组明显，且医药成本较高，因此未将培美曲塞联合贝伐单抗用于晚期NSCLC的一线治疗。

1.1.2 联合EGFR-TKI EGFR基因突变患者通常采用EGFR-TKI进行单药治疗，取得显著疗效，然而患者最终会出现耐药性。临床前研究发现，VEGF信号通路和EGFR信号通路具有共同的下游信号，这些通路在肿瘤发生过程中相互作用，如上调的EGFR信号通过非缺氧/HIF-1α/VEGF轴引起VEGF表达升高，从而导致肿瘤对EGFR-TKI的抵抗性。因此，联合抑制VEGF和EGFR是一种合理的NSCLC治疗策略［7］。

日本的一项Ⅱ期JO25567研究，将厄洛替尼联合贝伐单抗与单用厄洛替尼在EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的治疗中作对比，联合治疗组的中位PFS较厄洛替尼组显著延长（16.0个月vs 9.7个月），降低了46%的疾病进展风险，两组严重不良反应的发生率相似，两组的ORR和中位OS差异无统计学意义［8］。最新的Ⅲ期随机对照研究结果显示，贝伐单抗联合厄洛替尼治疗组中位PFS显著延长，但总生存的数据还需进一步随访收集［9］。在中国开展的Ⅲ期随机对照研究也证明，贝伐单抗联合厄洛替尼可提高患者中位PFS［10］。因此这种联合方案被认为是治疗晚期患者的一线治疗方案之一。

1.1.3 联合免疫治疗 免疫治疗与抗血管生成治疗具有协同作用并可提高疗效。血管生成因子主要通过减少T细胞对肿瘤微环境的浸润，以及对免疫调节细胞功能的影响来调节免疫应答。阿替利珠单抗与贝伐单抗/化疗药物相结合可作为非鳞状转移性NSCLC的一线治疗方案，无论细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）表达高或低，EGFR或间变性淋巴瘤激酶基因改变状态如何，阿替利珠单抗均可显著改善OS和PFS［11］。因此贝伐单抗联合免疫治疗被证明是一种具有广阔前景的治疗方案，目前多项随机试验正在进行，并有较长的随访期。

1.2 贝伐单抗生物相似制剂 贝伐单抗生物相似制剂具有较低治疗费用和足量药物供应的优势，能使更多患者获益。目前已有两种生物制剂ABP 215和SB 8被批准用于贝伐单抗所适用的肿瘤类型。ABP 215是一种与贝伐单抗类似的生物抗VEGF-A单克隆抗体。有研究观察ABP 215与贝伐单抗分别联合卡铂/紫杉醇一线治疗晚期非鳞状NSCLC患者的疗效、安全性、免疫原性和药代动力学，最终证实两者在临床治疗上的等效性［12］，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床。SB 8对转移性或复发性非鳞状NSCLC患者的临床疗效与贝伐单抗相当，具有相似的耐受性、安全性和免疫原性［13］，目前被欧洲药品管理局（EMA）批准用于相关肿瘤的治疗。中国研制的贝伐单抗生物相似制剂LY 01008现正在进行第三阶段药效研究，之前结果表明LY01008与贝伐单抗在疗效、安全性和免疫原性方面具有一致性，LY 01008暂未获得临床批准，未来有望成为新的治疗药物。

2结合VEGFR的单克隆抗体

雷莫芦单抗作为一种人源性免疫球蛋白G1单克隆抗体，可与VEGFR-2胞外区域相结合，阻断VEGFR-2与VEGF配体的相互作用，从而抑制其信号通路的激活及内皮细胞的增殖和迁移。有研究证明，雷莫芦单抗/多西他赛作为晚期NSCLC二线治疗有效［14］，并获得了FDA和EMA的批准。由于雷莫芦单抗未增加呼吸道出血风险，在鳞状NSCLC中也显示出有效性，雷莫芦单抗成为第一个被批准用于治疗鳞状和非鳞状NSCLC的抗血管生成药物［15］。

EGFR突变型NSCLC中EGFR和VEGF通路的双重阻断治疗得到临床数据的支持，继厄洛替尼+贝伐单抗试验成功。Ⅲ期随机双盲试验将449例符合条件的患者随机分配到雷莫芦单抗+厄洛替尼组或安慰剂+厄洛替尼组。虽然雷莫芦单抗组治疗的不良事件发生率较安慰剂组增加，但主要是1～2级不良事件（高血压、蛋白尿及出血等），且为一线治疗转移患者提供了更好的PFS。因此本方案适用于具有EGFR突变和无中枢性脑转移的NSCLC患者［16］。

雷莫芦单抗与免疫抑制剂联合治疗的疗效检验还在早期试验中，雷莫芦单抗与彭溴利唑单抗联合治疗具有良好的安全性和抗肿瘤活性［17］。最新的免疫抑制剂德瓦鲁单抗与雷莫芦单抗联合治疗也尚在1a/b期试验中。

3 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

3.1 尼达尼布 尼达尼布作为一种小分子TKI，已被批准用于治疗特发性肺纤维化和晚期肺腺癌。它主要与VEGFR、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）结合，从而达到抑制各通路激活的目的。将NSCLC患者的二线治疗方案分为多西他赛+尼达尼布组与多西他赛+安慰剂组，比较这两组的安全性与疗效，尼达尼布组的PFS明显长于安慰剂组，而OS无显著差异，但腺癌患者的OS可明显延长［18］。所以尼达尼布联合多西他赛是治疗晚期NSCLC患者的一种有效的二线选择，尤其适用于腺癌患者。

3.2 安罗替尼 盐酸安罗替尼是一种新型的针对肿瘤血管生成和增殖信号的多靶点TKI，其主要靶点包括酪氨酸激酶受体、VEGFR（1-3）、EGFR、FGFR（1-4）、PDGFR（α/β）、干细胞因子受体［19］。多中心随机Ⅱ期试验将中国113例患者1∶1分配为安罗替尼组和安慰剂组，证明安罗替尼作为第三线治疗方案可对晚期NSCLC患者提供显著的PFS益处，且不良反应（高血压、高促甲状腺激素、手足综合征等）患者尚可耐受［20］。随后在此基础上开展的Ⅲ期试验（ALTER 0303）也证明了安罗替尼作为三线治疗或进一步治疗NSCLC的可能性［19］。中国国家药品监督管理局现已批准安罗替尼用于晚期NSCLC患者的治疗。

3.3 阿帕替尼 阿帕替尼是一种新型的小分子选择性VEGFR-2的TKI，合理剂量的阿帕替尼可调节肿瘤免疫抑制的微环境，减轻细胞程序性死亡受体-1（PD-1）/PD-L1抑制剂的耐药性，故阿帕替尼可与PD-1/PD-L1抑制剂协同作用于肿瘤。临床前研究证明了小剂量阿帕替尼与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用可增强其抗肿瘤活性，且在初步的临床应用中显示出良好的治疗效果［21］。阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期NSCLC，有明显的抗肿瘤活性和可接受的药物毒性［22］，但仍需要第三阶段试验来验证该结果。同时细胞实验也表明，阿帕替尼联合吉非替尼是治疗T790M突变阳性或未知耐药机制的NSCLC的一种新选择［23］。

3.4 索拉非尼 索拉非尼是第一个在肺癌中研究的抗血管生成性TKI，主要靶向血管生成相关因子如VEGFR-2、RAf、PDGFR和KIT。在早期Ⅲ期试验中，临时分析显示索拉非尼/化疗组的患者OS无任何改进，且服用索拉非尼时，血小板减少、手足反应、高血压和皮肤瘙痒等不良反应的发生率更高［24］，因此这一试验在中期就被停止。随后的Ⅲ期Nexus试验进行索拉非尼/吉西他滨/顺铂晚期NSCLC治疗方案，结果显示患者OS的中位数未改善，且毒性特征与早期试验的结果一致［24］。因此索拉非尼在NSCLC治疗中的应用前景尚不明确。此外，一些其他抗血管生成的TKI联合化疗也无生存效益，并有高毒性发生率，主要包括Motesanib、凡德他尼、西地尼布、舒尼替尼、帕唑帕尼、linifanib和阿西替尼等［24］。

3.5 Vorolanib Vorolanib（CM 082）作为一种新型的血管生成抑制剂，是舒尼替尼的衍生物，靶向作用VEGFR和PDGFR。在小鼠实验中证明，Vorolanib在体内外均能抑制血管生成。另外Ⅰ期开放试验中Vorolanib对晚期实体肿瘤患者也具有良好的安全性及临床疗效［25］。目前用于临床试验的肿瘤类型较少，还缺乏NSCLC患者的临床试验数据。最新的细胞实验通过观察Vorolanib联合吉非替尼对NSCLC细胞株的体外和体内效应，建立异种移植模型，证明Vorolanib能增强吉非替尼对EGFR突变型NSCLC的抗肿瘤活性［26］。未来Vorolanib也是潜在的NSCLC抗血管生成药物之一。

3.6 Lenvatinib Lenvatinib（E 7080）是一种小分子TKI，可抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT等受体。Lenvatinib能抑制肺腺癌细胞的生长，其抗血管活性已在Ⅰ期临床研究中得到证实。Lenvatinib在肺腺癌RET基因融合阳性患者中可表现出一定的活性，延长患者的中位PFS［27］。目前Lenvatinib联合彭溴利唑单抗治疗NSCLC正在进行ⅠB/Ⅱ期试验，该试验也为Lenvatinib临床Ⅲ期（NCT 03829332）奠定了基础［28］。

3.7 呋喹替尼 呋喹替尼是一种喹唑啉类的VEGFR1-3选择性小分子激酶抑制剂。因其在实体肿瘤中具有良好的治疗效应，已被批准用于治疗转移性结肠癌，而在治疗NSCLC方面，目前处于第三阶段临床试验［29］。既往中国开展的一项随机双盲Ⅱ期试验证明经历两种标准化疗失败的晚期NSCLC患者，可接受呋喹替尼的有效治疗，它具有良好的耐受性［30］。呋喹替尼联合吉非替尼的单臂Ⅱ期试验正在进行中，同时这项试验也为目标人群的Ⅲ期（NCT 02691299）试验开展提供了证据。

近年来多种抗VEGF的靶向药物被批准用于治疗肿瘤，并取得良好的疗效。在非小细胞肺癌中，贝伐单抗、雷莫芦单抗及尼达尼布等药物对晚期患者的OS有一定的改善作用，提示靶向血管生成具有一定的治疗前景，可为复杂多变且易复发耐药的肿瘤患者提供新的治疗方案。由于大多数小分子TKI靶点较多，缺乏明显的选择性且不良反应明显，暂未显示良好疗效；但少数TKI也有治疗肿瘤的可能性。目前抗血管生成药物治疗联合化疗、靶向基因突变治疗或免疫治疗等可产生协同效应，但还需要进一步探索最佳的联合治疗方案以及与疗效相关的生物标志物。