IL-27在胃肠道疾病发生发展中作用的研究进展

李梦丽，程艳波，董跃丽，史长松

郑州大学人民医院 河南省人民医院儿科，郑州 450003

白细胞介素-27（IL-27）是一种多效性的细胞因子。最初认为，IL-27通过刺激CD4+T细胞增殖、促进辅助性T细胞分化以及干扰素-γ分泌，增强免疫功能。后来发现，IL-27也可以通过抑制巨噬细胞集落刺激因子的表达、诱导程序性死亡配体-1（PD-L1）的表达以及促进调节性T细胞的发育，发挥抗炎作用。IL-27已被证实参与了感染性疾病、自身免疫性疾病和癌症病理过程。近年来发现，IL-27在胃肠道疾病中也具有重要的生物学作用和临床意义。炎症性肠病、胃炎、胃癌、结肠癌等疾病是危害身体健康的常见病和多发病，其对免疫系统影响以及发病机制尚有不明之处。为了丰富胃肠道疾病的发病机制以及为胃肠道疾病免疫治疗提供新方向，本文围绕IL-27在不同胃肠道疾病中的抗炎、促炎特性以及可能的治疗潜力综述如下。

1 IL-27概述

1.1 来源及表达 IL-27主要来源于抗原提呈细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，其他类型细胞（骨髓源性抑制细胞、幼稚B细胞、CD4+和CD8+T细胞、上皮细胞和内皮细胞）也能分泌不同IL-27。当病原体侵入骨骼时，病原体成分及损伤组织、死亡细胞释放的内源性配体（热休克蛋白、细胞外基质成分等）激活Toll样受体（TLR），TLR诱导破骨细胞分泌IL-27［1］。同时，Ⅰ型干扰素和促炎细胞因子可以诱导成骨细胞分泌IL-27。此外，在体外实验发现激活的幼稚B细胞也可以分泌IL-27［2］。

肿瘤坏死因子家族成员CD40以及Ⅰ、Ⅱ型干扰素都可以促进IL-27表达。随着对IL-27调节机制的深入研究发现，有新的物质可以抑制IL-27的表达。研究证实，游离脂肪酸受体2的激活可以阻止树突状细胞表达IL-27［3-4］。儿茶酚胺通过β2肾上腺素受体激活拮抗C-Jun氨基末端激酶磷酸化，抑制巨噬细胞产生IL-27p28［5］，从而减少IL-27的分泌。前列腺素E2通过诱导干扰素调节因子-1表达下调，抑制TLR激活的经典树突状细胞产生IL-27。此外，IL-1受体相关激酶1通过调节信号转导与转录激活因子1（STAT1）限制了TLR3/4和干扰素-α受体诱导的IL-27产生［6］。

1.2 结构 IL-27是白细胞介素-12（IL-12）家族中新的异源二聚体细胞因子，结构与IL-12、IL-23、IL-35相似，由一个螺旋亚基（IL-27p28）与可溶性受体样分子（EBI3）结合而成［7］。IL-27p28是IL-12p35相关的多肽。EBI3亚基最初被认为是IL-12p40的同源物，由EB病毒感染的B细胞表达。此外，EBI3的受体也有两部分：一个是与IL-12受体IL-12Rb2链同源的独特的IL-27受体α链，称为IL-27Rα或WSX-1；另一个是一系列细胞因子所共有的IL-6受体链gp130。

1.3 生物学效应 IL-27对多种天然免疫细胞和适应性免疫细胞具有强大的调节作用。对于天然免疫细胞，先前研究表明IL-27可以促进体外培养的人类单核细胞的促炎细胞因子和趋化因子表达。后来发现，它通过抑制人类巨噬细胞中的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-1β反应发挥抗炎作用［8］。ZHOU等［9］研究发现，IL-27不影响未成熟的树突状细胞（DC）介导的免疫应答，但促进成熟DC介导的调节性T细胞（Treg）发育。这提示IL-27对DC的免疫功能依赖于其成熟程度。对于适应性免疫细胞，IL-27通过激活T-bet诱导T细胞表达IL-12Rβ2，刺激T细胞分化为Th1细胞，发挥促炎作用；还可通过信号转导和转录激活因子1（STAT1）、信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号通路抑制T细胞生成其亚群Th17细胞，发挥抗炎作用。IL-27对B细胞的影响因B细胞分化的阶段而异。对于幼稚B细胞，IL-27通过STAT1信号刺激，使其分化为表达CD38、CD20、CD95和CD10生发中心样表型的B细胞，并促进其活性［10］。对于成熟B细胞，IL-27通过诱导莫罗尼鼠白血病病毒前病毒整合基因-1促进B细胞增殖［11］。

2 IL-27在胃肠道疾病发生发展中的作用

2.1 炎症性肠病（IBD）IBD是一组原因不明的非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，其中最常见的是溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。研究发现，IBD患者的IL-27基因表达水平在UC和CD活动期显著升高，且与疾病严重程度相关，提示IL-27与IBD的发病机制密切相关［12］。既往认为，IL-27表达缺陷的小鼠对自发性结肠炎和蠕虫诱导的结肠炎有抵抗力，其机制与IL-27通过STAT1促进T-bet表达，T-bet驱动Th1分化有关。但目前有证据显示，IL-27在IBD中也存在抗炎作用。ZHU等［13］在CD4+CD45RBhighT细胞移植性小鼠结肠炎模型中转入IL-27后，小鼠淋巴器官中产生干扰素-γ的Th1细胞和产生IL-10的Th细胞增加，提示IL-27可能通过诱导T细胞产生抗炎因子来抑制结肠炎；同时发现IL-27诱导T细胞表达程序性死亡配体介导T细胞耐受，减轻了结肠炎的严重程度。ZHENG等［14］研究发现，葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型中，树突状细胞中的p38α信号通过IL-27介导的Tr1细胞分化来调控结肠炎症。同时证明了依赖p38α信号的结肠树突状细胞通过IL-27可以刺激结肠3型天然淋巴细胞分泌IL-22，促进肠组织修复和分泌抗菌蛋白，这支持了IL-27在炎症性肠病发病机制中的保护作用。在艰难梭菌诱导的小鼠结肠炎模型中，口服表达IL-27的重组细菌可提高艰难梭菌清除率，降低小鼠病死率。这表明IL-27对结肠炎有治疗作用。总之，根据疾病模型或细胞类型的不同，IL-27在IBD的发展过程中既能发挥促炎作用又能起到治疗作用。这提示了IL-27在体内调节机制的复杂性。

2.2 胃炎 胃炎是各种原因引起的胃黏膜炎症。研究发现，在幽门螺杆菌感染引起的成人胃炎患者中，其胃黏膜和血清中检测到高水平的IL-27，且IL-27水平与Th1细胞呈正相关，与Th17细胞代表性细胞因子水平即IL-17A、IL-1β、IL-6、IL-2、TGF-β呈负相关［15］。这暗示着IL-27在胃炎中可能发挥潜在的关键作用。在自身免疫性胃炎小鼠模型中发现，同表达IL-27的自身免疫性胃炎小鼠比较，IL-27表达缺陷的自身免疫性胃炎小鼠表现出更严重的炎症、萎缩、增生、肥大，并伴有结构异常的腺体病灶，缺乏正常的黏液外观。用IL-27治疗持续慢性胃炎的小鼠，其炎症程度明显减轻。这提示升高IL-27水平可有效阻止胃炎的进展。此外，单细胞RNA测序显示，IL-27几乎仅作用于CD4+T细胞，抑制炎症基因表达［16］。表明IL-27可以抑制CD4+T细胞介导的胃黏膜炎症。因此IL-27的研究对于防治胃炎极为重要。

2.3 胃癌 胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤。长期慢性胃炎的情况下，解痉多肽表达化生（SPEM），是发生胃癌的先兆。癌变进程中，胰腺十二指肠同源框-1（PDX1）编码基因的表达也是衡量癌变进展的指标。BOCKERSTETT等［16］发现，与EBI3表达缺陷的小鼠相比，表达EBI3的小鼠胃体SPEM发育明显减少且未检测到PDX1腺体。既往证据表明IL-27在胃癌的发生发展中起重要作用，但是ROCHA等［15］发现，在胃癌患者的胃黏膜和血清中未检测到IL-27。这是首次证明胃癌患者胃黏膜和血清中IL-27表达被消除的研究。虽然可解释为肿瘤微环境中IL-17A和IL-23的含量增加、抑制IL-27表达以及肿瘤微环境中存在可能抑制的分子（骨桥蛋白），但不能确定IL-27与胃癌相关。因此，IL-27与胃癌的关系仍需进一步探究。

2.4 结肠癌 结肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。目前认为，IL-27在肿瘤免疫中具有双重作用［3］。一方面，IL-27调节DC和Treg上的CD39，并诱导产生IL-10的1型调节性T细胞，促进肿瘤发生。另一方面，IL-27可以通过促进CD8+T细胞、自然杀伤细胞活性和抗血管生成增强机体抗肿瘤和抗转移活性的能力。IL-27对肿瘤的不同作用可能跟产生IL-27的数量、肿瘤类型有关［17-18］。把分泌IL-27的结肠癌细胞接种到结肠癌小鼠体内，小鼠肿瘤完全缓解，全部健康存活。ZHU等［17］用结肠癌小鼠模型证实，IL-27通过STAT1下调Treg中CD25表达，抑制T细胞产生IL-2，使外周血、淋巴器官以及肿瘤微环境中的Treg迅速耗尽，小鼠肿瘤病灶显著减小。这表明IL-27在抗肿瘤T细胞反应和癌症免疫治疗发挥了重要作用。虽然结肠癌的小鼠模型实验显示IL-27抗肿瘤作用，但是在人群中目前还没有相关证据证明。因此IL-27对于人类结肠癌是否有一样的抗肿瘤作用，还需要更多的实验数据证明。

IL-27在不同胃肠道疾病中表现出复杂的抗炎与促炎双重调节作用。IL-27在疾病中起到什么作用以及作为免疫治疗方法是否有效，取决于特定的疾病背景、效应细胞类型、产生IL-27的总量、病原体类别以及疾病的进展等。因此，迫切需要更好地了解IL-27在胃肠道疾病发展中的分子机制，从而使IL-27更成功地应用到胃肠道疾病的治疗，使患者获益。