抗血管生成疗法与免疫疗法联合治疗晚期非小细胞肺癌的作用机制及应用研究进展

彭敏华，陈公琰

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院呼吸内一科，哈尔滨 150081

肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC 约占肺癌总数的85%［1］。由于患者早期无明显特异症状且缺乏早期诊断的指标和方法，临床上大多数NSCLC 患者在初诊时即已发展为Ⅲ期或Ⅳ期，无法进行手术治疗，这些患者的预后极差，五年生存率仅为4%［2］。目前，靶向治疗虽然取得了较好的疗效，但受益人群仅局限于驱动基因阳性的患者并普遍存在耐药。对于驱动基因阴性患者，含铂两药化疗仍是主要的治疗方法，但其疗效十分有限。免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（PD-1）单抗和程序性死亡受体配体1（PD-L1）单抗在临床上获批应用，显著改善了NSCLC 患者的临床预后，使得这部分患者获得了更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，仍有半数以上患者难以从免疫治疗中获益，尤其是PD-L1 低表达或未表达的人群，他们在治疗过程中或治疗后通常迅速出现进展和复发。因此，探索行之有效的联合治疗策略成为了晚期NSCLC 治疗的重点研究方向。随着贝伐珠单抗在NSCLC 一线治疗中的成功应用，抗血管生成治疗在抗肿瘤治疗中的地位日益显著。考虑到抗血管生成剂和免疫检查点抑制剂都靶向肿瘤微环境，两者的联合治疗被认为具有协同抗肿瘤的作用。本文就晚期NSCLC 抗血管生成联合免疫治疗的作用机制及临床应用作一综述，以期为晚期NSCLC的联合治疗提供新的思路。

1 抗血管生成联合免疫治疗的作用机制

1.1 抗血管生成治疗的作用机制 血管内皮生长因子（VEGF）家族是一个分泌性糖蛋白家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F 和胎盘生长因子，主要通过VEGF-A 与其受体VEGF 受体2（VEGFR-2）相互作用来刺激内皮细胞的增殖、分化、迁移和新血管的形成。VEGF 在肿瘤血管形成过程中起到关键作用，而肿瘤血管的生成有利于肿瘤的发生、增殖和转移。阻断VEGF 和VEGFR 之间相互作用的单克隆抗体或靶向下游信号转导的小分子均可抑制肿瘤血管生成，从而实现抗肿瘤的目的［3］。根据这一机制可把临床常用抗血管生成药物分为两类：一类是针对VEGF/VEGFR 的单克隆抗体，如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗，另一类是靶向VEGF/VEGFR 通路下游参与血管生成和增殖途径中多个激酶区的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，如阿帕替尼、安罗替尼等［4］。

1.2 免疫治疗的作用机制 人体正常免疫系统识别和清除肿瘤细胞常包含三个关键环节：白细胞分化抗原（CD）细胞的识别、T淋巴细胞的活化与增殖、肿瘤细胞的杀伤。肿瘤细胞能够破坏免疫循环系统，使其丧失相应的免疫识别及杀伤功能，从而顺利逃脱免疫系统对自身的攻击［5］。免疫检查点抑制剂能够与其相应配体特异性结合，进而阻止肿瘤细胞破坏人体免疫系统，恢复机体的免疫微环境及抗肿瘤能力。根据作用靶点及传导通路的不同，免疫检查点抑制剂可分为细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单抗及PD-1单抗和PD-L1单抗，如纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特朱单抗、度伐利尤单抗等。

CTLA-4 是第一个被作为临床靶点的免疫检查点受体，仅在T 淋巴细胞上表达。CTLA-4 单抗与目前大多数批准用于恶性肿瘤治疗的抗体不同，它并不直接作用于肿瘤细胞，而是通过与抗原提呈细胞上的CD80 或CD86 相结合，进而阻断细胞毒性T 淋巴细胞的激活以增强内源性抗肿瘤活性。PD-1 为表面跨膜糖蛋白受体，属于B7-CD28 受体家族成员之一，其主要表达于T 淋巴细胞、B 淋巴细胞以及单核细胞表面［6］。PD-L1 是 PD-1 的配体之一，在活化的T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、巨噬细胞以及肿瘤细胞上广泛表达。PD-1与PD-L1结合可以抑制T淋巴细胞的激活、增殖，促进T 淋巴细胞的凋亡［7］。当PD-1与PD-L1 的结合被PD-1 单抗或PD-L1 单抗阻断时，负性调控信号亦被阻断，T 淋巴细胞可恢复其活性，重新获得杀伤肿瘤细胞的能力［8］。

1.3 抗血管生成联合免疫治疗的作用机制 异常脉管系统是实体肿瘤的标志，并且参与肿瘤免疫逃逸［9］。肿瘤微环境低氧可诱导肿瘤和基质细胞分泌多种促血管生成因子，而促血管生成因子的过表达常导致促血管生成因子和抗血管生成因子之间的局部失衡，从而导致新血管供应的募集，形成病理性血管［10］。肿瘤内形成的这种屈曲、杂乱无章并且渗漏性高的病理性异常血管，可导致肿瘤微环境变成一种缺氧、酸中毒和间质压力升高的免疫抑制状态［11］。抑制异常血管的形成可以逆转这种免疫抑制状态，增强免疫治疗疗效，其主要机制有以下几点：①通过增加CD4+及CD8+T 淋巴细胞对肿瘤的浸润来刺激免疫反应［12］；②在抑制免疫信号中发挥调节作用，包括抑制T调节细胞的增殖、髓源性抑制树突细胞的成熟、抑制肿瘤浸润T 淋巴细胞中的PD-1 表达等；③降低免疫抑制细胞表面PD-L1、CTLA-4、T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3等免疫检查点分子的表达，减少VEGF、转化生长因子β、白细胞介素10等免疫抑制因子的分泌，进而恢复免疫细胞的活化及功能［13］；④通过降低肿瘤血管的通透性以减轻血管压力，改善组织缺氧，诱导血管正常化，解除免疫抑制状态［11］。另一方面，免疫检查点抑制剂可以使活化的 CD4+T 淋巴细胞、CD8+T 淋巴细胞、Th1 细胞等分泌干扰素γ（INF-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）等抗肿瘤细胞因子，调节免疫微环境的同时发挥抗异常血管生成、促进血管正常化的作用［14-15］。在抗血管生成药物治疗期间，可联合免疫治疗来加强免疫治疗药物及免疫细胞的运输，增强肿瘤组织免疫细胞浸润，正向调节机体免疫功能，以达到增强抗肿瘤效果的目的。因此，抗血管生成与免疫治疗联合使用理论上可产生协同抗肿瘤的作用。

2 晚期NSCLC 抗血管生成联合免疫治疗的临床应用

2.1 贝伐珠单抗联合阿特朱单抗 IMpower150 研究（NCT02366143）是首个抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂一线治疗晚期NSCLC，并观察NSCLC患者是否有PFS 和OS 统计学获益的Ⅲ期多中心随机对照临床试验［16］。该研究共纳入1 202例患者［含表皮生长因子受体（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的患者］，将患者随机分配到阿特朱单抗+卡铂+紫杉醇组（A 组）、阿特朱单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组（B组）及贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组（C 组），在治疗4～6 个疗程后接受阿特珠单抗或贝伐珠单抗或两者联合进行维持治疗，直至疾病进展或无临床获益。其主要研究终点为PFS 和OS，次要终点为PD-L1 表达分层的PFS 和OS、客观缓解率（ORR）和安全性。研究结果显示，与C 组比较，B组中加入阿特朱单抗显著延长患者PFS 1.6 个月，进展风险降低41.0%；延长OS 4.9 个月，两年生存率为43.0%；ORR 为63.5%；两组不良反应发生率无明显差异。此外，在亚组分析中还观察到，在有EGFR 或 ALK 突变、肝转移、PD-L1 阴性患者中，B 组治疗方案比 C 组取得更大的 PFS 获益［17］。无论PD-L1 表达、VEGFR 或 ALK 突变状态如何，使用 B组方案都可以显著改善转移性非鳞状NSCLC 患者的PFS 和OS。因此，抗血管生成联合免疫治疗联合化疗模式可以为酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后、EGFR 或ALK 基因突变、PD-L1 阴性和肝转移的晚期NSCLC 患者提供更好的选择，带来显著的生存获益且安全风险与之前所报道的单药治疗一致［18］。根据这项研究，美国食品药品监督管理局于2018年12月6日批准阿特朱单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇作为转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗方案。

2.2 贝伐珠单抗联合纳武单抗 RIZVI 等［19］在checkmate 012 Ⅰb 期试验（NCT01454102）中评估了转移性NSCLC患者在完成4个周期的一线含铂双药化疗后，改用纳武单抗单药或纳武单抗联合贝伐珠单抗维持治疗的疗效和安全性。在此试验中，共有12例非鳞状NSCLC患者接受纳武单抗联合贝伐珠单抗维持治疗，13例非鳞状NSCLC 和8例鳞状NSCLC患者接受纳武单抗单药维持治疗。研究结果显示，在纳武单抗联合贝伐珠单抗组中，中位PFS 为37.1周；而在纳武单抗单药治疗组中，鳞状NSCLC患者中位 PFS 为 16 周，非鳞状细胞 NSCLC 患者中位 PFS 为21.4周。联合治疗组和纳武单抗单药治疗组的ORR相似（分别为8%、10%），这两个组均未达到中位OS。此外，两组药物相关不良反应发生率分别为92%和62%，均无4 级及以上严重不良反应报道，提示纳武单抗联合贝伐珠单抗安全性可控。

2.3 雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗 一项涉及多种肿瘤的Ⅰ期临床试验JVDF 研究（NCT02443324）评估了雷莫芦单抗与帕博利珠单抗联合应用的疗效与安全性，其中在NSCLC队列中共入组了26例晚期NSCLC 患者。经雷莫芦单抗与帕博利珠单抗联合治疗后，患者总体ORR 为42.3%，疾病控制率（DCR）为 84.6%，中位 PFS 为 9.3 个月［20］。分层分析显示，PD-L1 高表达人群较PD-L1 低表达人群疗效更佳，且PD-L1 的表达越高疗效越好［21］。在安全性方面，不良反应多为1～2级，耐受性良好。

2.4 阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗 ZHANG 等［22］在2019年美国临床肿瘤学会会议上报道了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗一线及后线化疗失败的驱动基因阴性晚期非鳞状NSCLC 的Ⅱ期临床试验，该研究招募了96例患者，均接受静脉输注卡瑞利珠单抗联合口服阿帕替尼。研究结果显示，共有17例患者可进行疗效评价，其ORR 为30.8%、DCR 为82.4%、中位PFS为5.9个月、OS未达到，提示联合治疗方案从疗效上优于传统化疗。在血液肿瘤突变负担（TMB）≥1.54 mut/Mb 的患者中，ORR 为 52.6%，DCR 为81.6%，提示阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗可能对高TMB患者有更好的治疗效果［23］。

2.5 安罗替尼联合信迪利单抗 HAN 等［24］在2019年世界肺癌大会上报道了信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC 的研究，在所有纳入患者中，有21例检测到PD-L1 表达。研究结果表明，不同PD-L1 表达水平的患者均可从该联合治疗中受益。在此基础上，CHU 等［25］在Ⅰb 期试验中评估了初治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者应用信迪利单抗联合安罗替尼去化疗一线治疗的疗效和安全性。该研究招募22例患者，经安罗替尼联合信迪利单抗治疗后的ORR 为 72.7%，DCR 为 100%，中位 PFS 为 15 个月，12 个月无进展生存率为71.4%。安全性方面，3 级及以上治疗相关不良反应的发生率为54.5%，未观察到4级治疗相关不良反应，发生1例5级免疫相关肺炎，整体疗效安全。

综上所述，抗血管生成治疗能够诱导肿瘤血管正常化，逆转免疫抑制微环境，增强免疫治疗的疗效，两者联合治疗具有协同增效的作用。对于晚期NSCLC 患者，免疫检查点抑制剂和抗血管生成剂的组合显示出较高的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。上述各项临床研究已初步表明，这种联合治疗方式有望成为晚期NSCLC治疗的新模式。