原发性醛固酮增多症患者发生心律失常的危险因素分析

龙章佑，梁伟，王明明，陈馨荣，司丹妮，余静

兰州大学第二医院高血压中心，兰州730070

原发性醛固酮增多症（PA）是一种由于肾上腺皮质自主高分泌醛固酮，肾素—血管紧张素受抑制为特点，导致钠水潴留、尿钾增多，临床常见表现为高血压伴或不伴低血钾［1］。国内研究［2-3］发现，我国新诊断的高血压患者中，PA 的患病率至少为4%，在难治性高血压患者中患病率至少为7.1%。PA 是内分泌继发性高血压最常见的原因、亦是难治性高血压常见的原因之一。与原发性高血压患者比较，PA患者的心血管事件发生率显著增加，更易发生中风、心肌梗死和心律失常，心、脑、肾靶器官等损害更重及水电解质紊乱等代谢异常发生率更高［4-5］。PA 患者发生心律失常明显高于原发性高血压患者，而心律失常的发生会进一步加重患者心血管负担，不良事件发生率高，如易发生脑梗、晕厥等并发症，增加住院率和病死率，危害患者生命健康。因此积极探索PA患者发生心律失常的影响因素，并对患者进行早期干预显得十分有必要。本研究分析了PA 患者发生心律失常的危险因素，为预防PA患者发生心律失常、减少心血管事件提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018 年1 月—2021 年5 月就诊于兰州大学第二医院高血压中心确诊为PA 患者287 例。诊断标准：①PA 诊断根据2016 年《原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识者》的标准［6］进行。对于联合用三种及以上药物血压仍控制不佳、年轻高血压患者伴或不伴低血钾、影像学提示肾上腺病变高血压患者等高度可疑PA患者，未服用降压药或经过地尔硫卓和（或）特拉唑嗪标化治疗4周左右后，进行坐位血浆醛固酮浓度（PAC）和血浆肾素活性（PRA）检测并计算醛固酮与肾素比值（ARR）。ARR≥20（ng/dL）/［ng/（mL·h）］患者，进行静脉盐水输注实验确诊，实验在清晨进行，在试验前需卧床休息1 h，然后4 h 内静滴0.9%氯化钠溶液2 000 mL，盐水负荷试验后PAC≥10 ng/mL 为PA，而ARR＜20（ng/dL）/［ng/（mL·h）］或盐水后PAC＜5 ng/dL 者为非PA。②在未服用降压药情况下，收缩压≥140 mmHg 和或舒张压≥90 mmHg 者；以及服用降压药后血压＜140／90 mmHg 者均可诊断为高血压［7］。③根据心电图结果判定患者是否发生心律失常［8］。心律失常是指心脏起源部位、发生的频率、节律、传导过程等的异常。排除标准：①排除其他类型肾实质性高血压、肾血管性高血压、嗜铬细胞瘤、库欣综合征等继发性高血压患者。②资料不齐全或丢失的患者。287 例PA 患者根据是否发生心律失常分为心律失常组（137 例）和非心律失常组（150 例）。本研究获得兰州大学第二医院伦理委员会的同意，所有患者入院时均签署知情同意书，同意其临床资料用于临床资料研究。

1.2 研究方法 收集两组患者可能于心律失常发生相关影响因素资料，包括年龄、性别、身高、体质量、体质量指数（BMI），及对两组基础血压、心电图、血浆肾素活性、醛固酮、血电解质等情况进行检测和记录。血清电解质正常参考范围：血钾3.5～5.3 mmol/L，血 钠135～145 mmol/L，血 钙2.11～2.52 mmol/L，血镁0.75～1.02 mmol/L，血磷0.85～1.51 mmol/L。 BMI= 体 质 量（kg）/身 高（m）2，BMI 18.5～23.9 kg/m2为 正 常 体 质 量，24.0～27.9 kg/m2为超重，≥28 kg/m2为肥胖。

1.3 统计学方法 采用SPSS23.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以-x±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析方法分析PA患者发生心律失常的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PA 患者发生心律失常的影响因素 心律失常组男84 例、女53 例，年龄（49.7 ± 12.1）岁，BMI（25.9 ± 3.5）kg/m2，入 院 收 缩 压（150.0 ±23.2）mmHg、入院舒张压（90.5±15.6）mmHg，PAR 0.4（0.2～0.7）mg/（mL·h），PAC 16.8（12.6～22.5）ng/dL，血 钠（141.29 ± 3.06）mmol/L，血 钾（3.53 ± 0.74）mmol/L，血钙（2.35 ± 0.12）mmpl/L，血镁（0.91±0.08）mmol/L，血钠＞145 mmol/L 15 例（10.3%），血钾＜3.5mmol/L 44 例（32.6%），血钙＜2.2mmpl/L 22 例（17.6%），血镁＜0.75 mmol/L 3 例（2.2%），血磷＜0.85 mmol/L 35 例（25.5%）；非心律失常组男96 例、女54 例，年龄（49.7±14.1）岁，BMI（24.5±2.9）kg/m2，入院收缩压（149.1±21.4）mmHg、入院舒张压（90.7 ± 13.5）mmHg，PAR 0.3（0.09～0.6）mg/（mL·h），PAC 15.3（12.4～18.6）ng/dL，血钠（141.16±3.63）mmol/L，血钾（3.70±0.47）mmol/L，血钙（2.34±0.15）mmpl/L，血镁（0.90±0.08）mmol/L，血钠＞145 mmol/L 16 例（10.6%），血钾＜3.5 mmol/L 33 例（22.0%），血钙＜2.2 mmpl/L 26 例（17.3%），血镁＜0.75 mmol/L 3例（2.0%），血磷＜0.85 mmol/L 51例（25.0%）；两组BMI、血浆醛固酮、血钾、低血钾发生率比较，P均＜0.05。

2.2 PA 发生心律失常的危险因素 以是否发生心律失常作为因变量，将P＜0.05 的单因素指标（BMI、血浆醛固酮水平、血钾、低血钾）纳入自变量，经多因素Logistic 回归分析，显示低血钾（OR=2.502，95%CI：1.037～6.035，P=0.041）、高BMI（OR=1.138，95%CI：1.049～1.234，P＜0.01）是影响PA 患者发生心律失常的独立危险因素。

3 讨论

醛固酮是主要的盐皮质激素，正常生理条件下主要作用于肾小管和肾集合管上的钠、钾、钙、镁等多种离子通道［9］，从而维持体内水电解质平衡。而PA 患者以高醛固酮为特点，这种效应的负反馈平衡被打破，使得水钠潴留，血压升高，此外增多的醛固酮激素直接通过多种机制作用于多种细胞引起多种心血管、肾脏、代谢和骨骼并发症，与年龄或血压相似的患者比较，PA 患者的心血管发病率和病死率增加［10-11］。PA 的心血管效应多种多样且严重，包括左心室肥大、收缩和舒张功能下降、心肌缺血、血管重塑、心律失常和心脏性猝死［12］。血管损伤的机制不仅限于高血压，高血压本身就是心血管系统的问题，醛固酮还会产生氧化应激、内皮炎症和导致纤维化的血管损伤，这些并发症相对独立于血压升高［13］。而心律失常是PA 的典型并发症之一，PA 发生具体发生的心律失常的类型无特征性，可发生房颤、室性心动过速、室颤、高度房室传导阻滞等危及生命的心律失常［10，14-15］，从而增加血栓、缺血等不良事件发生率。

体内电解质平衡是维持细胞正常电生理活动的基础，而高醛固酮可加重电解质紊乱，导致低钾、低钙、高钠、低磷等发生［5］。本研究发现，心律失常组PA 的血浆醛固酮、血钾浓度、低钾血症发生率与非心律失常组有显著差异。MULATERO 等［16］发表的一项回顾性国际多中心研究显示，PA 低钾血症的发生率为9%～37%，PA 患者血浆醛固酮浓度高于非PA患者，且更易发生低血钾，这与本研究发现一致。多因素Logistic回归分析显示，低血钾是原醛症患者发生心律失常的独立影响因素，表明低血钾在原醛症患者发生心律失常中起着重要的作用。钾离子（K+）作为细胞内最丰富的阳离子，钾离子在维持心肌膜电位和和动作电位方面起着重要作用，低钾血症患者发生心律失常的风险增加。一项多危险因素干预试验研究中发现，血清钾降低1 mmol/L 可导致室性心律失常增加28%［17］。低血钾的心律失常效应与外向K+电流减少有关，外向K+电流的减少降低复极储备，延长了动作电位，并增加了后去极化的风险，细胞外低钾导致静息膜电位超极化，从而反常地增加心肌细胞的兴奋性，会导致QT 间期延长，通过影响房室传导形成折返从而诱发和促进心律失常［18-20］。临床研究发现，与原发性高血压患者比较，PA 患者心房颤动的相对风险增加了12倍［4］，而低钾血症可增加房颤的发生［21］，血清钾降低导致心房颤动风险增加的可能的机制有：①对细胞膜电位的影响。低血清钾水平导致细胞超极化，增加静息电位和加速去极化［22］；②延长房室传导时间，即心电图PQ 间期，从而促进房室折返机制，增加房颤发生的风险［23］；③低血钾与p 波持续时间的增加有关，p 波持续时间是心房传导时间的标志，p 波持续时间的增加与心房颤动的高风险相关［24］；因此，低钾通过多种机制干扰正常心肌电活动，是PA发生心律失常的危险因素。

本研究还发现，PA 发生心律失常组的BMI较非心律失常组。在肥胖者特别是腹型肥胖者中，观察到醛固酮水平升高，较原发性高血压患者，PA 患者肥胖发生率较高［25-26］。研究［27］表明，体质量减少5%，血浆醛固酮减少31%；近期一项研究［28］也显示体脂比例与患PA 的风险增加显著相关。研究证据表明脂肪组织与醛固酮的产生和分泌之间可能存在某种相互作用，这种作用机制考虑为脂肪组织可能是一种可刺激肾上腺组织释放醛固酮的释放因子［29］，其对盐的负反馈调节受损，特别是在肥胖者，导致醛固酮分泌不当。过量的醛固酮可通过直接作用于心脏，使心脏结构改变，影响心脏传导及起搏，从而影响心律失常。在PA的背景下，高醛固酮可促进心肌细胞生长、炎症、氧化应激、坏死和修复性心脏胶原沉积，从而导致左心室肥大和纤维化［13，30］，这种心脏重塑有利于折返机制的形成，促进心律失常发展［31］。因此，肥胖可能通过与醛固酮激素之间的分泌联系从而通过醛固酮影响心律失常的发生，Logistic 回归分析显示BMI 对PA 发生心律失常有影响，因此有可能合并肥胖的患者醛固酮浓度更高，对心血管损害更重，使得心脏发生结构重塑、从而更易发生心律失常。

总之，低钾和高BMI均会促进PA心律失常的发生，临床工作中可通过对上述危险因素予以积极干预，从而达到降低心律失常发生、防止恶性心律失常的出现的目的。肥胖与醛固酮之间存在某种相关联系，且可能在一定程度上增加PA患者心律失常的发生率，值得临床重点关注，研究脂肪组织和醛固酮之间生理机制。