雷公藤多甙在肾小球疾病治疗中的应用进展

李宇星，周晓霜，李荣山

1 山西医科大学第五临床医学院，太原030001；2 山西省人民医院肾内科

雷公藤是卫矛科雷公藤属植物，全根提取物为雷公藤片，叶提取物为雷诺酯片，根芯提取物为雷公藤多甙，当前雷公藤多甙的应用最为广泛［1］。1977年黎磊石院士首次证实雷公藤多甙对肾脏疾病有减少蛋白尿、消肿的作用，并相继发表了以雷公藤提取物（相当于目前的雷公藤多甙片）治疗肾炎的临床及实验研究报告［2］。肾小球疾病是一组以血尿、蛋白尿、水肿、高血压和不同程度的肾功能损害等为临床表现的肾脏疾病，是慢性肾衰竭的主要原因。肾小球疾病根据病因可分为三类，原发性肾小球肾炎以IgA 肾病（IgAN）、特发性膜性肾病（IMN）多见，继发性肾小球肾炎以狼疮性肾炎（LN）、糖尿病肾病（DKD）多见，遗传性肾小球肾炎以Alport 综合征多见。肾小球疾病发病机制与免疫反应、炎症反应密切相关，其中免疫反应包括体液免疫及细胞免疫。既往研究［3］证实，雷公藤多甙对免疫器官功能和结构、免疫细胞的增殖分化和成熟、细胞因子、趋化因子、黏附分子、金属蛋白酶等有调节作用，已广泛用于IgAN、IMN、LN、DKD 等多种自身免疫性疾病。现就雷公藤多甙在肾小球疾病治疗中的应用进展情况综述如下。

1 雷公藤多甙在IgAN治疗中的应用

IgAN 为世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎类型之一，尤其是在亚洲地区，占原发性肾小球肾炎的45.3%［4］。IgAN 的特征是以IgA 为主的免疫复合物沉积在肾小球系膜区，主要表现为血尿，可有不同程度的肾功能受损、蛋白尿和高血压。越来越多的证据表明，半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1）及其相关的免疫复合物是IgAN 发病机制中必不可少的效应分子［5］。而多项研究表明，在IgAN 治疗中，雷公藤多甙不仅可以减轻免疫炎症介导的肾损伤，还可抑制IgA 的产生及在肾脏组织的沉积。熊冲等［6］认为，雷公藤多甙是通过多成分、多靶点、多功能、多通路干预IgAN 的进展。最近研究［7］表明，血清Gd-IgA1 水平的升高、蛋白尿的加重与IgAN 肾功能恶化有很大关系，而雷公藤多甙可使IgAN 患者扁桃体中胸腺基质淋巴细胞生成素和IgA 诱导细胞因子的表达降低，抑制IgA 的产生［8］。雷公藤可减少Th17 细胞的数量，并调节免疫Treg-Th17 细胞之间的平衡，增加Treg 细胞的数量，降低IgAN 模型大鼠尿蛋白水平和尿红细胞数量，从而减少IgA 在肾组织中的沉积［9］。

临床上治疗IgAN 以控制血压，减少蛋白尿，保护肾功能等对症处理为主。因此，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体（ARB）类药物成为治疗IgAN 的常用药物。但对于持续尿蛋白＞1 g/d 的患者，常常需与糖皮质激素及免疫抑制剂联合治疗。作为“中草药激素”，雷公藤多甙常常与糖皮质激素及ACEI/ARB类药物联合治疗减少尿蛋白及改善肾功能。闻俊［10］认为雷公藤多甙联合小剂量糖皮质激素治疗IgAN 较单纯小剂量糖皮质激素治疗的临床疗效显著。韦记伟［11］的研究证实，雷公藤多甙联合伊贝沙坦治疗IgAN 可有效改善肾功能，疗效较好，安全性高。魏兰等［12］发现，IgAN 患者使用贝那普利联合雷公藤多甙治疗后，血中CD4+、CD8+、血管内皮生长因子、内皮缩血管肽-1 水平较对照组明显减低，认为贝那普利联合雷公藤多甙对IgAN 患者可增强细胞免疫功能，协同促进肾损伤修复，保护肾功能，而且安全性较高。WANG 等［13］进行了一项队列研究表明，双剂量（120 mg/d）雷公藤多甙诱导治疗显著提高了IgAN 的缓解率，且没有显著增加不良反应。

2 雷公藤多甙在IMN治疗中的应用

IMN是成人原发性肾小球疾病最常见的病理类型之一，也是引起原发性肾病综合征的常见原因之一，近年发病率呈上升趋势，30%～40%的患者有连续尿蛋白，可进展为终末期肾病［14］。有研究数据显示，约70%的IMN 有循环血清抗M 型磷脂酶A2 受体（PLA2R）抗体，且抗PLA2R 阳性的IMN 有较高的蛋白尿［15］。研究［16］证实，血清抗PLA2R 抗体阳性与IMN疾病进展密切相关。雷公藤多甙治疗IMN的大鼠模型显示，其可显著降低炎性细胞因子的产生，改善氧化应激，从而减轻炎症反应［17］。

关于IMN 的治疗，大多数专家倾向于激素联合免疫抑制剂治疗，加用雷公藤多甙后可明显减少尿蛋白排泄率及提高疾病缓解率。有研究［18］显示，相较单独使用他克莫司，雷公藤多甙联合他克莫司治疗IMN 疾病缓解率高、24 小时尿蛋白定量低。雷公藤多甙联合泼尼松治疗IMN 的有效缓解时间优于他克莫司联合泼尼松［19］，而且这一联合用药与血清抗PLA2R抗体水平有关，对血清抗PLA2R抗体阳性者疗效较好［20］。刘雪等［21］提出，多靶点治疗方案（雷公藤多甙、泼尼松、他克莫司、吗替麦考酚酯）对难治性IMN 是有效的，且治疗期间较为安全。但雷公藤多甙对IMN 患者长期疗效、复发率及远期预后的影响，尚需进一步观察研究。

3 雷公藤多甙在LN治疗中的应用

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，影响多个器官，包括皮肤、肾脏、肺、关节、肝脏等［22］。LN 是SLE 最常见的并发症和主要死亡原因之一，特点是肾小球的免疫复合物沉积伴持续炎症［23］。LN 的发病机制是由于先天免疫和适应性免疫的异常导致细胞核和细胞自身抗体被产生，从而导致肾小球免疫复合物的形成及沉积，激活补体，引发肾内炎症和损伤［24］。在SLE 患者体内，反应性CD4+T 细胞分泌表型的干扰素-γ，作用于Th1 细胞，侵入靶器官，引起LN［25］。而CD8+T 细胞也进行增殖和不断的自我更新，造成肾脏炎症和进一步损伤［26］。雷公藤多甙可诱导SLE 小鼠模型中miR-125a-5p 的表达，提高Treg 细胞在体内的比例，从而降低尿蛋白水平及尿红细胞数量［27］。

雷公藤可通过抑制白介素-2、炎症反应、雌激素达到对LN 治疗的目的［28］。对于活动期LN，由于雷公藤多甙不能快速发挥效应，常与激素和免疫抑制剂等联合使用。颜胜荣［29］发现，采用雷公藤多甙、泼尼松和环磷酰胺联合治疗难治性狼疮，可有效地改善患者的肾功能，促进患者康复。这可能是由于应用雷公藤之后减少了激素及环磷酰胺的用量，减少了药物的严重不良反应。一项回顾分析［30］发现，吗替麦考酚酯短期联合雷公藤多甙的疾病缓解率及达到缓解时间较单一免疫抑制明显提高，证实了早期强化免疫抑制治疗对LN可以更好地诱导缓解，且诱导缓解时间明显缩短。

4 雷公藤多甙在DKD治疗中的应用

DKD 是一种常见的糖尿病微血管并发症之一，已成为终末期肾病的主要原因之一。DKD 主要表现为肾小球硬化，导致大量蛋白尿、高血压和继发性肾功能损害。大量研究结果表明，雷公藤多甙在治疗DKD 中可能不是降低患者的血糖，改善患者微血管损伤，而是通过抑制炎症反应、保护足细胞，减轻氧化应激等对DKD 起到治疗作用。雷公藤多甙在治疗DKD 的药理作用机制大致有以下几个方面：①通过 下 调p38MAPK 和NF-κB p65 的表 达，调节MAPK/NF-κB 信号通路，抑制炎症反应，减轻肾小球硬化，延缓肾损伤，保护糖尿病患者肾脏［31］；②抑制肾组织Nod样受体蛋白炎症小体活性而改善足细胞上皮—间充质转分化，从而保护DKD 足细胞炎症性损伤［32］；③有效降低DKD 大鼠肾脏氧化羰基蛋白和超氧化物歧化酶的活性［33］，从而减轻氧化应激反应，对DKD起到治疗作用。

在DKD 治疗中，使用ACEI/ARB 阻断肾素—血管紧张素系统仍然是推荐的主要治疗手段［34］。但对于表现为大量蛋白尿患者上述治疗可能是无效的，而联合雷公藤多甙可减少蛋白尿，延缓肾脏病发展。在DKD Ⅳ期患者治疗中发现雷公藤多甙联合ACEI/ARB 治疗优于ACEI/ARB 单药治疗［35］。同样一项关于ACEI/ARB 联合雷公藤多甙对DKD 患者蛋白尿影响的META 分析中发现，ACEI/ARB 联合雷公藤多甙可显著降低24 小时尿蛋白排泄率和血清肌酐水平，且呈时间和剂量依赖性［36-37］。

综上所述，肾小球疾病发病机制主要与异常的免疫反应、炎症反应有关，免疫抑制剂和糖皮质激素在肾小球疾病的治疗中应用非常广泛，但二者又因不良反应给不少患者带来困扰。雷公藤多甙有显著的免疫抑制、抗炎及类激素作用，在肾小球疾病的治疗方面的确有明显疗效，但也因有一定的不良反应限制了在临床上的应用。相信将来随着研究的不断深入，通过传统的炮制、配伍或与西药联合等方法来减小雷公藤多甙的不良反应，临床应用前景会更加广阔。