早产儿真菌败血症的临床特点及诊治（附22例分析）

李兆娜，寇晨，王淑荣，韩冬，刘尊杰，仝净净，张亚南，王萍

首都医科大学附属北京妇产医院 北京妇幼保健院新生儿科，北京100026

随着围产医学技术的发展及新生儿救治水平的提高，极低出生体质量儿、超低出生体质量儿的存活率不断提高。早产儿的生理病理特点，免疫系统发育未成熟，长时间静脉营养使用、广谱抗生素治疗和进行气管插管、中心静脉置管（PICC）等有创操作，从而使早产儿真菌败血症的发生风险增高，已成为导致早产儿死亡的重要原因之一。早产儿真菌败血症发病率比足月儿高25～35 倍，已经成为全球关注的问题，但由于其临床表现常不典型，可表现为反复发作的呼吸暂停、血氧波动、发热或低体温、纳差、腹胀、末梢循环差等，且此病与许多新生儿疾病很难鉴别，同时诊断金标准血培养的时间较长，导致早期易被漏诊、误诊，因此，早发现、早诊断、早治疗有助于降低此病的发病率及病死率［1］。本文回顾性分析22例真菌败血症早产儿的临床资料，总结临床特点、有效诊断及治疗方法。

1 资料分析

选取2013年1月—2020年6月首都医科大学附属北京妇产医院收治的真菌败血症早产儿22例，男12 例，女10 例；胎龄27～34 周；出生体质量805～1 770 g，其中＜1 000 g 3 例、1 000～1 500 g 14 例、＞1 500 g 5例；顺产6例，剖宫产16例；患儿发生轻度窒息3 例，母体发生妊娠高血压综合征9 例；早产儿生后均给予广谱抗生素治疗、中心静脉置管，并使用静脉营养。生后给予呼吸机辅助呼吸，其中5 例发病前仍在机械通气下。6 例患儿产母存在胎膜早破，5例产母存在生殖道感染（白色念珠菌3例，近平滑念珠菌2例）。

患儿出现感染症状时间为2～39 d，其中2 周内发病5 例，2～4 周发病13 例，4 周以后发病4 例。患儿临床出现感染征象后，立即在无菌条件下采集不同部位外周静脉血接种于儿童血液培养瓶中进行培养，培养阳性者进行菌株分离鉴定和药敏试验。血培养结果为白色念珠菌6 例（27.3%），近平滑念珠菌16 例（72.7%）。2016 年之前共有5 例真菌，均为白色念珠菌，2016 年之后共有17 例真菌，其中16 例为近平滑念珠菌、1 例为白色念珠菌。诊断标准参考《新生儿败血症诊断及治疗专家共识》2019 版［2］。辅助检查：血常规示白细胞（WBC）＞20×109/L 5 例，WBC＜5×109/L 9 例；血小板（PLT）＜100×109/L 13 例；CRP 正 常8 例，轻 中 度升 高（10～25 mg/L）6 例，明 显 升 高（35～145 mg/L）8 例。

患儿均首选氟康唑治疗［12 mg/（kg·d）］，其中17 例单用氟康唑治疗，3 例加用两性霉素B 脂质体治疗，2 例根据药敏结果调整为两性霉素B 脂质体治疗。白色念珠菌对两性霉素B 均敏感，对氟康唑、5-氟胞嘧啶、伏立康唑耐药率为16.7%，对伊曲康唑耐药率为33.3%，近平滑念珠菌对两性霉素B、5-氟胞嘧啶、伏立康唑均敏感，对氟康唑、伊曲康唑耐药率为6.3%。持续用药至临床症状消失，两次血培养转阴后停药（约4周）。部分患儿给予人免疫球蛋白、血小板、血浆输注治疗。治愈19例，因经济原因签字出院1 例，因可疑外科原因转院1 例，家属要求转院1例。

2 讨论

近年来，随着围产医学及新生儿医学飞速发展，越来越多的早产儿得以存活，由于其机体器官功能发育不完全，免疫调节能力较弱，同时随着广谱抗生素广泛应用、静脉营养长期使用以及侵袭性操作增加，使真菌败血症发生率不断增加。研究［3-6］显示，不同新生儿重症监护病房真菌败血症发生率不同。真菌败血症容易引起重要脏器的损伤，从而发生脑膜炎、肾功能不全、眼内炎、肝脾脓肿等并发症，导致住院时间的延长和住院费用的增加。美国学者对多个新生儿重症监护病房调查显示，真菌败血症感染患儿比非感染患儿死亡风险高3 倍。新生儿真菌败血症的发病率、病死率呈升高趋势，成为新生儿专业面临的严峻问题，也是一个日益严重的全球问题［7］。新生儿真菌败血症的高危因素较多，早产、低出生体质量、应用广谱抗生素、中心静脉置管、机械通气、静脉营养、激素暴露等是高危因素［8］。本研究入选对象真菌败血症病例均为早产儿，患儿发病前均使用广谱抗生素和静脉营养，均行中心静脉置管，提示上述因素为患儿真菌感染的高危因素。早产儿真菌败血症临床表现无明显特异性，可表现为反复发作的呼吸暂停、血氧波动、发热或低体温、腹胀、纳差、末梢循环欠佳等，本研究患儿临床表现主要为发热、呼吸暂停、血氧波动、腹胀、反应差等，其中因呼吸暂停等病情严重者，需要重新插管呼吸机辅助呼吸者9 例，需要无创呼吸机辅助呼吸者2 例，需要吸氧者6 例。本研究入选病例早产儿的母体出现妊娠期高血压9 例，胎膜早破6 例，因此临床工作中应积极处理妊娠期并发症，加强高危儿围产期管理。

新生儿真菌败血症的病原可以为念珠菌、隐球菌、毛霉菌、曲霉菌等，其中念珠菌最常见［9］。念珠菌主要是白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌，其中白色念珠菌和近平滑念珠菌为最常见［10］。不同国家念珠菌流行趋势不同，美国和欧洲以白色念珠菌为主，亚洲以非白色念珠菌为主。美国一项研究［11］指出，新生儿白色念珠菌感染率由1981 的0.25%上升至1995 年的2.85%。英国文献［5］报道，白色念珠菌占真菌败血症的69%，近平滑念珠菌占20%。我国以白色念珠菌感染为主，近年来非白色念珠菌感染也有上升趋势［12-13］。研究［14-15］显示，真菌感染的病原均为念珠菌，其中白色念珠菌为主，其次为近平滑念珠菌。张欣等［16］发现，平滑念珠菌为主要的真菌败血症病原。左慧敏等［17］认为，热带念珠菌和白色念珠菌为真菌败血症主要病原。各地研究结果并不完全一致，可能与各地流行病学有关，取决于患者自身情况和所在地区。20 世纪80 年代初，白色念珠菌是主要的深部真菌感染病原，近年来近平滑念珠菌比例明显上升，已经成为新生儿重症监护病房真菌感染的主要病原［18］。与研究［19-20］一致，本研究中真菌败血症的病原主要为白色念珠菌和近平滑念珠菌，以近平滑念珠菌为主，2016 年之前真菌病原主要是白色念珠菌，2016 年之后病原主要为近平滑念珠菌，只有1 例为白色念珠菌，且其母宫颈分泌物为白色念珠菌，考虑为垂直传播。流行病学研究［21-22］发现，白色念珠菌感染多为垂直传播，近平滑念珠菌感染多为平行传播引起。由于我院早产儿均为生后即入院，母宫颈分泌物病原学培养，对患儿影响尤为重要，本研究中5 例患儿血培养结果与产母宫颈分泌物培养结果一致，其中3 例为白色念珠菌，2 例为近平滑念珠菌。王娟等［23］指出，对妊娠期阴道念珠菌感染的孕妇予以治疗，可以有效防治念珠菌的母婴垂直传播，减少新生儿念珠菌感染的可能。所以临床工作中，我们应该关注孕母生殖道感染，并积极给予治疗。

当患儿临床出现反应弱、发热、呼吸暂停、血氧波动、心率快、腹胀、末梢循环欠佳等症状，怀疑真菌感染时，即完善血培养、血常规、CRP 等检查。血培养真菌培养阳性为诊断真菌败血症金标准，但由于血培养时间较长，易延误诊治，因此，早期诊断尤其重要。血小板进行性下降，是早期真菌感染的重要特征，本研究中有13 例患儿出现血小板不同程度的降低，因此动态监测血小板变化，有利于早期识别患儿真菌感染，同时血小板上升与抗真菌感染治疗存在密切关系。然而引起血小板减少的因素很多，革兰氏阴性杆菌感染也会引起血小板减少，因此不能以血小板减少作为真菌败血症的诊断标准。本研究中14 例患儿出现CRP 增高，最高者达145 mg/L，说明真菌感染CRP 可以明显升高。另外白细胞增高5 例，白细胞降低9 例，白细胞正常者8例，说明白细胞正常不能排除真菌感染。研究发现，真菌败血症中，真菌脑膜炎的发生率并不高，22例真菌败血症患儿均进行脑脊液检查，脑脊液细胞数异常者4 例，蛋白异常者1 例，脑脊液真菌培养无阳性者。

当患儿为早产儿或低出生体质量儿，存在真菌感染的高危因素，临床出现可疑为真菌感染表现时，应常规行血常规、血培养及药敏检查，必要时根据经验预防性采用抗真菌治疗，待血培养明确真菌败血症，根据药敏结果，调整抗生素使用。由于非白色念珠菌的增多，抗真菌药物耐药增多，临床要根据药敏结果选择合适的抗真菌药物，结合抗真菌药物的代谢动力学特点，关注给药剂量、组织浓度、血药浓度等。目前治疗新生儿真菌败血症的药物，主要为两性霉素B、氟康唑、氟胞嘧啶，其中氟康唑治疗念珠菌感染已取得较好效果。念珠菌治疗指南推荐新生儿真菌败血症治疗首选药物为氟康唑或两性霉素B 脂质体［24］。氟康唑由于经济有效，仍是国内首选的抗真菌药物，临床上治疗效果不理想者可以联合两性霉素B 脂质体应用。临床怀疑真菌感染，或接到细菌室初步培养结果为真菌时，可优先选择氟康唑进行经验性治疗。治疗过程中，应用氟康唑5 d 症状仍不缓解者，可改用其他药物，改善者可继续用药至临床症状消失后1 周。两性霉素B 脂质体新生儿耐受性好，不良反应较小、治疗效果好，但因其价格昂贵，限制了在国内临床上的广泛应用，因此应根据血培养药敏结果，酌情调整抗真菌药物的使用。孙跃女［14］认为，念珠菌对氟康唑，两性霉素、伊曲康唑和5-氟胞嘧啶敏感。何凌志等［25］发现，真菌败血症主要病原为白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌，且均对氟康唑存在一定耐药率，对两性霉素B、5-氟胞嘧啶、伏立康唑均敏感。本研究中，白色念珠菌对两性霉素B 均敏感，对氟康唑、5-氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑均存在一定耐药率，近平滑念珠菌亦对氟康唑、伊曲康唑存在一定耐药率，对两性霉素B、5-氟胞嘧啶、伏立康唑均敏感，22 例患儿出现临床症状，可疑真菌感染时，均首先给予氟康唑治疗，3 例加用两性霉素B 脂质体治疗，2 例根据药敏结果调整为两性霉素B 脂质体治疗。药敏结果显示，白色念珠菌、近平滑念珠菌均对氟康唑存在一定耐药率，因此在临床工作中，应根据药敏结果及时调整抗生素使用。近平滑念珠菌由于可以在皮肤上定植，从而在导管及其他医疗器械上形成生物膜，扩散入血引起感染。当血培养为近平滑念珠菌时，应立即拔除PICC 导管，再根据疗效结合药敏结果调整用药，及时给予有效的治疗，从而提高治愈率。本研究中22 例患者出现临床症状和血培养报阳性后，均转入隔离病房，并且立即拔除PICC。患儿生后2 周内发病者5 例，2～4 周发病者13 例，另外4 例于生后4周后发病，因此针对存在真菌感染高危因素的住院早产儿，可在生后1～2 周即给予抗真菌药物预防，氟康唑为常用抗真菌药物，可以改变细胞膜通透性，抑制真菌生长，从而预防真菌感染，可以降低真菌败血症的发生率，而不增加氟康唑的耐药性［26］。有研究表明，真菌败血症患儿，会影响远期神经系统发育。本研究中真菌败血症患儿长期随访数据未能得到，真菌感染对患儿神经系统的远期影响尚不清楚，重视这部分患儿的长期随访，对观察其智能发育有重大意义。

总之，旱产儿真菌败血症临床表现无特异性，血培养真菌培养阳性为诊断真菌败血症的金标准，病原菌主要为白色念珠菌和近平滑念珠菌，氟康唑为治疗真菌败血症的首选药物。