致心律失常不良反应药物信号的检测与评价

杜雪亭，高玲娜，孙红爽，朱小丽

心律失常是临床上常见的一组心血管疾病，主要是由于窦房结激动异常或激动产生于窦房结以外，激动的传导缓慢、阻滞或经异常通道传导，即心脏活动的起源或传导障碍导致心脏搏动的频率与节律异常，在较大程度上影响病人的机体健康与生命安全，可突然发作而致猝死，亦可持续累及心脏而致其衰竭［1］。心律失常主要分为遗传性和获得性两大类，遗传性多为基因通道突变所致，如长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征等。而获得性由各种器质性心脏病、电解质或内分泌失调，麻醉，低温，胸腔或心脏手术，药物作用和中枢神经系统疾病等引起［2］。其中药物作用包括药品不良反应、药物用法用量不适宜，以及药物间配伍产生的不良反应。本研究中运用数据挖掘方法检测2004年第1季度至2020年第4季度引起心律失常ADR的药物信号，对其进行初步评价，为临床安全合理应用提供参考。

1 数据来源与方法

1.1 数据来源数据来源于美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）不良事件报告 系 统（FDA adverse event reporting system，FAERS），本研究选取2004年第1季度至2020年第4季度FAERS数据库接收的包含的心律失常不良事件报告。

1.2 数据处理世界卫生组织对不良反应信号定义为药品与不良事件之间可能存在因果关系的报告信息。本研究以“心律失常”为目标不良反应，限定不良反应名称为“Arrhythmia”进行检索，得到包含所有引起心律失常ADR的药品不良事件（ADE）报告信息。排除非药物引起、信息不确定、重复、药物剂量超量等报告后，得到首要怀疑和伴随药物引起心律失常的ADR报告数。其中利用Medex_UIMA_1.3.7系统对DRUG表中药品名称进行标准化处理［3］。将收集纳入ADR报告中对应病人的基本信息（包括性别、年龄、上报年份、上报国家、用药情况）和安全警告信号等。

1.3 信号检测采用比例失衡法中频数法，包括报告比值比（ROR）法和比例报告比值（PRR）法进行信号挖掘［4］。目前，数据挖掘主要关注于单个药物一不良反应组合，对不同药物—ADR组合采用较少，但ROR法首先在探索发生血管神经性水肿与哪些药物存在一定的关联时发现，利用ROR法可以发现血管神经性水肿与肾上腺受体Ⅱ阻断药、血管紧张素转化酶抑制药等存在很强的关联性。ROR法和PRR法理论基础都是四格表，通过计算药物和不良反应的比值来确定不同药物—ADR组合对于同一数据库背景的不相称程度［5］。检测标准［6］：（1）报告数≥3例；（2）ROR值的95%CI下限＞1；（3）PRR法的检测标准，其信号产生条件为PRR值＞2，且PRR的95%CI下限＞1，则生成一个信号［7］。信号检测计算方法参考既往研究［4］。

2 结果

2.1 致心律失常ADR报告基本情况2004年第1季度至2020年第4季度收集到的65 536份心律失常ADE报告，排除非药物引起、信息不确定、重复、药物剂量超量等报告后，得到首要怀疑和伴随药物引起心律失常的ADR报告共20 401份，经ROR法和PRR法共挖掘得到478个心律失常ADR药物信号。排除2 536份报告未注明病人性别外，其余报告病人为女性的有9 918份（占48.62%）、男性8 401份（占41.18%）。ADR报告病人的主要年龄范围为50～75岁。心律失常ADR报告上报数量最多的年份分别是2005年、2011年、2012年、2018年和2019年，主要上报国家为美国、德国等。20 401份含心律失常ADR报告中，严重的ADR报告有11 158份（占54.7%），以“住院或住院时间延长”为主，导致死亡占16.88%，无致畸、致癌，致出生缺陷相对较少，仅占2.4%。见表1。

表1 致心律失常ADR报告基本情况

2.2 致心律失常药品的数据挖掘结果20 401份ADR报告中，经ROR法和PRR法共检测得到478个心律失常ADR药物信号，致心律失常ADR信号频数排序前十位的药物分别为罗非考昔（频数1 795）、罗非昔布（频数1 792）、对乙酰氨基酚（频数1 393）、左甲状腺素（频数912）、美托洛尔（频数879）、缬沙坦（频数805）、罗格列酮（频数798）、丙氧酚（频数776）、呋塞米（频数687）、氢氯噻嗪（频数635）。头孢噻吩信号强度值最高，PRR值为197.28，95%CI下限为126.92，对乙酰氨基酚次之，PRR值为189.54，ROR值的95%CI下限为307.05。见表2。

表2 致心律失常ADR信号强度最强的首要怀疑药物检测结果

2.3 致心律失常ADR药物分布根据系统器官分类（systematic organ classification，SOC）、药物功能与用途，478个药物信号主要累及19系统用药。排名前5位的分别为心血管系统用药、精神疾病用药、神经系统用药、内分泌系统用药、抗感染药物，如表3。其中心血管系统用药信号强度最大的是纳多洛尔∕苄氟噻嗪，频数最大的是美托洛尔（频数为879），其次为缬沙坦（频数为805）。精神病用药信号强度最大的为舍吲哚，频数最大的为奥氮平（频数为254），其次为阿米替林（频数为171）。神经系统用药信号强度最大的为盐酸波那普令，卡巴拉汀频数最大（频数为91），其次为托莫西汀（频数为63）。内分泌系统用药信号强度最大的为门冬胰岛素30，频数最大的为罗格列酮（频数为1 455），其次为左甲状腺素（频数为912）。抗感染药物信号强度最大的为头孢噻啶，频数最大的为环丙沙星（频数为232），其次为莫西沙星（频数为106）。呼吸系统用药信号强度最大的为芬司匹利，频数最大的为异丙托溴铵（频数为114），其次为沙美特罗替卡松（频数为45）。血液系统用药信号强度最大的为阿司匹林，频数最大的是华法林（频数为514），其次为阿哌沙班（频数为456）。抗肿瘤用药信号强度最大的为卡莫司汀，频数最大的为依鲁替尼（频数为124），其次为尼洛替尼（频数为86）。见表4。

表3 致心律失常ADR前10位的药物信号个数分布

表4 各系统信号强度排名前10的药物信号

3 讨论

本研究纳入20 401份ADR报告中，除2 082份未标明性别外，其余报告病人的性别比例女性稍高于男性，提示女性可能更易发生药物性心律失常。既往有研究表明对心血管及非血管药物（如特非拉丁、红霉素等）诱发的室性快速心律失常显示，女性患病风险高于男性，女性发病率约为70%［8］。可能与性激素影响离子通道的蛋白质表达和功能有关，因此，在考虑药物引起的心律失常风险时，尤其是女性，要考虑雌激素的影响［9］。研究纳入报告显示除8 586份数据缺失外，药物所致心律失常病人主要集中在50～75岁，占28.66%，与老年病人肝肾功能减退，药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄均受影响有关；此外，也与老年人窦房结、心脏传导系统和心肌都有退行性改变，对ADR耐受力降低有关［10］。通过ROR法及PRR法检测到的导致心律失常的药物信号主要累及心血管系统用药、精神病用药、神经系统用药、内分泌系统用药、抗感染用药、呼吸系统用药、血液系统用药、抗肿瘤用药等，与既往报道较一致［11］。证实了本研究ADR数据挖掘的可信度。同时，20 401份报告中，频数排名第一的是罗非考昔（1 795次），由于可能增加心脏病或脑卒中风险已召回，其次是罗非昔布（1 792次），对乙酰氨基酚（1 393次），均为非甾体抗炎药，提示临床在使用该药时应当关注心律失常ADR的发生［12］。

本研究显示心血管系统药物中美托洛尔诱发心律失常ADR的频数最多，为879次，主要通过减慢传导、延长有效不应期引发心动过缓，包括窦性暂停、心脏传导阻滞和心脏骤停等，使用期间监测心率和节律，与胺碘酮、Ⅰ类抗心律失常药、非甾体抗炎药、苯海拉明、奎尼丁等谨慎或避免合用。其他抗心律失常药、正性肌力药、利尿剂等均可引发心律失常，说明书中多有记载，并已成为临床医师及药师所熟知的［13］。抗精神病药多有致心律失常作用［13］，说明书中也多有记载，如氯丙嗪、氟哌啶醇、阿普唑仑、奥氮平、丙咪嗪等。神经系统用药如氟桂利嗪、己酮可可碱等说明书中也均提到可引起心悸或心动过缓等，但发生率较低，可能通过影响神经系统引起心律失常［13］。内分泌系统用药中频数最多的为罗格列酮（1 455次），说明书中已明确标明罗格列酮会引起重大心血管事件，FDA已发布黑框警示罗格列酮等噻唑烷二酮类药物有致心力衰竭风险，曲格列酮由于心血管事件已撤市。左甲状腺素、特立帕肽注射液说明书中明确说明可引起心律失常。但拉布立酶、苯溴马隆说明书中未载明有心律失常不良反应，也未检索到引起心律失常ADR的相关报道。降糖药可能通过引起降低血糖引起心悸等。

抗感染药物频数最大的为环丙沙星（频数为232），头孢噻啶信号强度最强，提示临床应重视β内酰胺类的第1代头孢菌素和青霉素，以及喹诺酮类、林可霉素类、大环内酯类等药物的心脏毒性［14］，此外，抗真菌药物引起的心律失常也应引起重视，如卡泊芬净、泊沙康唑等，说明书中已有记载。沙丁胺醇、氨茶碱等呼吸系统用药易引起心房颤动等心律失常，既往已有相关报道［15］。血液系统用药中引起心律失常的主要为抗凝血药，西洛他唑说明书中明确记载会引起室性心动过速、心绞痛等。近年来，抗肿瘤药物引起心脏毒性的报道逐渐增多，导致心血管毒性的抗肿瘤药物包括蒽环类、作用于微管类、抗代谢类、烷化剂等多种类型，最常见且研究最多的是蒽环类药物［16］，主要通过自主神经功能失调、氧化应激、线粒体损伤、铁代谢紊乱、炎症反应等多种途径造成心脏损伤。本研究显示，卡莫司汀信号强度最强，说明书中未记载，但有文献研究发现，卡莫司汀可导致显著心动过缓［17］。新型靶向抗肿瘤药引起心律失常的频次较多，信号强度最强的前十位有四个靶向药，劳拉替尼信号强度最强，新型酪氨酸抑制剂依鲁替尼的心房颤动发生率在3.5%～10.8%，使用尼洛替尼病人中，0.3%发生猝死，但说明书中未记载。此外贝伐单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼、索拉非尼等引起心律失常ADR频数也较多，说明书中有记载，且与有关报道一致［18］。因此，需在临床中使用过程中提高警惕，监测和处理癌症治疗相关的心血管毒性，以降低心脏毒性的发生率。此外，根据本研究结果阿片类镇痛药如丙氧芬、麻醉药如咪达唑仑、激素类药物等也引起心律失常。

本研究尚具有一定的局限性，如未考虑药物相互作用及疾病本身对安全信号的影响。此外，统计的FAERS数据库ADR报告存在低报漏报、内容不完整等情况［19］，可能导致结果偏倚；同时，PRR法和ROR法检测到的ADR信号只能表明药品与ADR信号有统计学关联，仅具提示作用，明确的因果关系还需要进一步研究和评估。综上所述，心血管系统用药、中枢神经系统用药、抗感染药物、呼吸系统用药、血液系统用药以及抗肿瘤药物、非甾体抗炎药均易引起心律失常ADR。本次研究的结果可促进致心律失常ADR药物警戒信号的深入研究，有利于临床安全用药，提高用药安全性。