SGLT2抑制剂达格列净对2型糖尿病肾病患者血糖波动的影响

叶秋怡 戴雨濛 刘 茜 董 林 张薇薇

2型糖尿病患者中，糖尿病肾病是最常见的慢性微血管病变之一，是引起慢性肾功能衰竭和终末期肾脏疾病的主要病因[1-2]，也是心血管疾病的一个独立危险因素[3]。而血糖变异性(glucose variability,GV)被认为可能是导致糖尿病并发症的潜在风险因子之一[4]，增加了肾组织的氧化应激，加重了肾损伤[5]，且大幅度的血糖波动对于肾脏的损害显著高于稳定的高血糖[6]，因此血糖水平监测及控制是预防和治疗2型糖尿病肾病发生发展的关键。达格列净作为钠葡萄糖协同转运蛋白 2(sodium and glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制剂之一，可以很大程度上抑制肾脏重吸收葡萄糖,增加排泄，提高胰岛β细胞功能，明显减少2型糖尿病患者的血糖波动[7]，但目前在2型糖尿病肾病患者中，针对达格列净在控制血糖水平方面是否更加稳定有关报道较少，需进一步探讨。本研究旨在观察达格列净治疗后2型糖尿病肾病患者血糖波动的情况，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年8月至2022年3月(含随访时间)中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)内分泌科收治的101例血糖控制不佳，且既往未使用SGLT2抑制剂的2型糖尿病肾病住院患者。不含达格列净治疗的患者作为对照组(n=51)，含达格列净治疗的患者作为观察组(n=50)。两组患者基本信息及治疗前相关生化指标相比，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①18～80周岁(性别不限)；②符合世界卫生组织1999年2型糖尿病的诊断标准[8]；③通过饮食控制、运动锻炼和目前的降糖方案持续3个多月，血糖控制仍然不理想，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)≥7%；④符合糖尿病肾病诊断标准[9]，Ⅰ～Ⅲ期。排除标准：①合并原发性肾脏疾病或继发性于糖尿病以外的肾脏疾病；②妊娠糖尿病、1型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病；③患者有严重的应激和创伤；④重度的低血糖及酮症性昏迷；⑤严重的糖尿病并发症和多脏器损伤；⑥重度的肝肾损害及甲状腺功能亢进；⑦对各种药品的过敏史；⑧在纳入研究前曾发生过泌尿系感染；⑨其他感染(如呼吸系统、消化系统、中枢系统等感染)、肿瘤、代谢病。该研究由医院伦理委员会(伦理编号：2022-RE-130)审查，所有纳入对象签署知情同意书。

1.3 方法 对照组:使用磺酰脲类、二甲双胍、二肽酰基肽酶4抑制剂等降糖药治疗；观察组:在对照组基础上加用达格列净(10 mg,1次/天)治疗。两组患者连续治疗6个月，观察相应指标。

1.4 观察指标 利用英国雅培糖尿病护理公司生产的连续血糖监测系统(医疗器械注册编号20173215196)获取患者1周的血糖图谱，同时予以指测血糖校正，记录患者治疗前及治疗1个月后1周的动态血糖参数，包括平均血糖(mean blood glucose,MBG)、血糖变异度(coefficient of variatioan,CV)、平均血糖标准差(sandard deviation of blond glucose,SDBG)、平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursion,MAGE)、日间血糖绝对差(magnetic dynamic deposition, MODD)、高血糖(动态血糖值>10 mmol/L)和低血糖(动态血糖值<3.1 mmol/L)发生率。空腹8 h以上，抽取3～5 mL肘静脉血，利用全自动化的糖化血糖分析仪器检测HbA1c，ELISA检测空腹C肽，生物化学分析仪器检测血肌酐(serum creatinine，Scr)等生化指标，使用CKD-Epi表达式[9]估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，保留早晨中段尿，利用免疫透射比浊法检测尿白蛋白、尿肌酐,计算尿白蛋白肌酐比(urinary albumin-creatinine ratio，UACR)。分别在患者治疗1、3、6个月后利用上述方法测UACR。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后动态血糖监测结果比较 治疗1个月后对照组与观察组的MBG、CV、SDBG、MAGE、MODD及高血糖发生率、低血糖发生率均较治疗前下降(P<0.05),且观察组与对照组治疗前后的差值比较差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者均没有发现其他显著的药物副作用。见表2。

表2 两组患者治疗前后血糖波动参数及下降程度比较

续表2

2.2 两组患者治疗前后UACR结果比较 两组患者UACR水平组间差异有统计学意义(P<0.05)，存在时间效应和交互效应(P<0.05)；治疗后两组的UACR均较治疗前下降，且观察组下降更为明显(P<0.05)。见表3。

表 3 两组UACR治疗前后比较(mg/g)

3 讨论

近年来，动态血糖监测系统为研究血糖波动与糖尿病合并症关系提供了潜力[6]， GV成为了糖尿病并发症的促进剂，为新的治疗提供了靶点[11]。研究[12]发现，GV可以通过增加机体的炎症反应加速糖尿病慢性病变的发生。间歇性高血糖可以加剧肾脏系膜细胞的生长和胶原的合成，增加了糖尿病肾病的风险[13]。Ying等[14]动物实验结果显示，对于血糖水平不稳定的糖尿病大鼠，其肾脏(如系膜面积分数、肾小球硬化损伤指数、肾小球基底膜厚度和足部细胞)损伤程度较高，这表明血糖波动可能与糖尿病肾脏病变的发展有关，是糖尿病肾病发病的一个潜在风险因子。而达格列净是SGLT2的可逆性抑制剂，是一类新的降糖化合物，已被批准治疗2型糖尿病，其特点是胰岛素非依赖的作用模式，通过对SGLT2在肾脏近端小管的抑制作用，降低肾脏对葡萄糖的最大重吸收能力和尿液中葡萄糖的排泄阈值来改善葡萄糖的稳态[15-16]。由于SGLT1在下游近端小管的代偿作用和反向调节机制，包括增加血浆胰高血糖素水平和肝脏糖异生，因此使用达格列净治疗后发生低血糖的概率较低[17-19]。既往临床研究[7]也表明相对其他降糖药物，达格列净确实可以减少2型糖尿病患者血糖波动，但是对于2型糖尿病肾病患者来说，是否有相同效应这是值得去探讨的。

本研究发现经达格列净治疗的2型糖尿病肾病患者血糖波动较治疗前有所下降，且与对照组相比下降幅度更加明显,低血糖的概率也较前明显降低(P<0.05)，这提示达格列净在降低2型糖尿病肾病患者的血糖变异性方面可能是有效的,其除了能维持血糖水平的稳定，同时安全性也较高。此外，在随访中还发现经达格列净治疗的2型糖尿病肾病的UACR也在呈下降趋势(P<0.05)，且相对于对照组改善更为明显(P<0.05)，这提示达格列净可能对2型糖尿病肾病患者的肾脏具有一定的保护作用。

本研究不足之处：此次研究样本量较少且针对的仅仅是2型糖尿病肾病Ⅰ～Ⅲ期的患者，研究周期较短，今后可能还需进一步验证达格列净对糖尿病肾病血糖波动的影响。

综上所述，相对于其他传统型降糖药物，达格列净作为一种新型降糖药可以更加有效减少血糖波动，维持血糖水平的稳定，且安全性更高。此外，达格列净还能很好的减少UACR，可能起到保护肾脏的作用，但目前保护机制尚未完全明确，仍有待进一步研究。