血清炎性标志物对溃疡性结肠炎严重程度的预测价值

解 丽 王 松 王巧民 余 跃

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn's disease,CD)，是一种主要累及肠道的非特异性、慢性、复发性炎症性疾病。UC临床上主要表现为腹痛、腹泻和粘液脓血便，呈周期性反复发作。研究[1-2]表明，发展中国家UC的发病率呈上升趋势，我国2013至2016年UC的患病率由8.72/10万上升至17.24/10万。结肠镜检查及镜下病理活检被认为是UC诊断的金标准，常用来指导治疗和监测；但结肠镜检查是一种有创检查，可能会出现出血、感染甚至穿孔等并发症。因此，寻找预测UC患者疾病活动的生物标志物成为研究热点。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)和单核细胞/淋巴细胞比值(monocyte/lymphocyte ratio,MLR)可用于预测新型冠状病毒肺炎死亡率[3]。血小板/淋巴细胞比值(platelet/lymphocyte ratio, PLR)、全身免疫炎症指数(systemic immune inflammatory index, SII)与泡型包虫病、弥漫大B细胞淋巴瘤等多种疾病严重程度和预后具有相关性[4-5]。课题组前期研究[6]发现，UC患者单核细胞、MLR水平明显增高，且与临床和内镜严重程度显著相关。而目前上述血清炎性标志物在UC严重程度中的预测价值研究仍较少。因此，本研究选择214例UC患者作为研究对象，以探讨上述血清炎性标志物水平与UC严重程度的关系，并探讨其预测UC严重程度危险因素的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月至2021年3月在中国科学技术大学第一附属医院(安徽省立医院)确诊的214例UC患者资料。纳入标准：所有患者均经内镜及病理确诊为UC[7]，住院期间均行结肠镜检查。排除标准：①合并恶性肿瘤、血液系统疾病或合并其他感染性疾病；②未能完成结肠镜检查者；③临床或随访资料不全者。

1.2 方法 从电子病历中提取入组患者一般资料(年龄、性别)，住院期间临床表现及结肠镜下表现和检验结果，如血常规、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)。计算NLR、MLR、PLR和SII，SII =血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。本研究入组患者分别采用改良 Mayo评分[7]评估疾病严重程度，评分3～5分为轻度、6～10分为中度和11～12分为重度；因中度及重度UC疾病负担较重，将中度、重度UC归为研究组，轻度为对照组。中重度UC 患者124例，年龄16～77岁，平均(45.52±15.06)岁，男70例，女54例；轻度UC患者 90例，年龄16～73岁，平均(44.84±14.62)岁，男50例，女40例。

使用logistic回归确定中重度UC的危险因素；根据患者的疾病状态绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic curve, ROC)曲线，计算NLR、PLR、MLR及SII预测UC严重程度的最佳截断值，并计算出曲线下面积(area under curve, AUC)。

2 结果

2.1 两组患者临床资料及炎症指标比较 中重度UC患者WBC、CRP、ESR、NLR、MLR、PLR和SII水平均明显高于轻度UC患者，差异均具有统计学意义(P<0.05)。 见表1。

表1 两组患者临床资料及炎症指标比较

2.2 中重度UC患者疾病严重程度危险因素的logistic回归分析 纳入单因素分析中差异有统计学意义的变量(WBC、CRP、ESR、NLR、MLR、高PLR、高SII)进入多元模型(变量赋值见表2)，采用逐步向前选择变量，以中重度UC为因变量(否=0，是=1)进行logistic回归分析，结果显示，CRP、MLR和SII是中重度UC的危险因素。见表3。

表2 logistic回归变量赋值表

表3 logistic回归分析影响因素

2.3 血清炎性标志物对中重度UC的预测价值 以中重度UC为状态变量，NLR、MLR、PLR和SII为检验变量绘制ROC曲线，结果显示，NLR、MLR、PLR和SII预测中重度UC的AUC分别为0.744, 0.762, 0.706和0.764，最佳截断值分别为2.249、0.274、112.167和680.399。NLR、MLR、PLR和SII预测中重度UC具有良好的敏感度和特异度。见表4、图1。

表4 NLR、PLR、MLR及SII在中重度UC患者中的预测价值

图1 NLR、PLR、MLR及SII预测中重度UC的ROC曲线

3 讨论

UC的确切发病机制尚不明确，其病变主要限于结直肠粘膜及粘膜下层，炎症因子和细胞在UC的发生发展过程中起至关重要的作用[1]。结肠镜检查是诊断UC和监测其疾病活动的金标准[7]，但结肠镜检查是一种侵入性检查，因此寻找合适的无创分子标志物来准确监测和评估UC患者的疾病活动性和严重程度具有重要临床价值。粪便钙卫蛋白已广泛应用于IBD患者的疾病严重程度、疗效评估及疾病活动度的监测[8-9]，但国内仅少数医院开展此项检测，仍无法满足临床需要，需要寻找更简便、易于获得的评估UC疾病严重程度的生物学指标。

WBC、CRP和ESR是UC患者常规临床诊疗中最常用的血清炎症标志物[9]。本研究发现血清WBC、CRP和ESR在中重度UC患者中的表达水平较轻度UC患者高(P<0.05)；进一步行logistic回归分析发现，CRP是中重度UC患者疾病严重程度危险因素。与ESR相比，CRP是急性期反应更为敏感和特异性的标记物，对患者病情的变化更敏感[10]。本研究提示，作为传统的炎性标志物，CRP在预测UC的疾病严重程度上可能比ESR更有优势。全血细胞计数(complete blood count, CBC)中的中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及血小板计数等是临床容易获得的指标，基于CBC衍生的指标被公认为新的炎症标志物；PLR、NLR分别是血小板和淋巴细胞的计数比值和中性粒细胞和淋巴细胞的计数比值。Akpinar等[11]基于Rachmilewitz内镜指数(endoscopic activity index,EAI)研究发现，UC患者内镜活动期疾病组的NLR和PLR平均值高于内镜缓解组和健康对照组，内镜缓解组的NLR和PLR平均值高于健康对照对照组。多个评分系统可用于评估UC的疾病活动情况，目前临床较常用的是改良Mayo评分系统[12]。本研究基于改良Mayo评分确定UC疾病严重程度，进一步探讨活动期UC不同严重程度PLR和NLR表达，结果提示中重度UC患者PLR与NLR表达水平较轻度UC患者增高，ROC曲线显示其对于区分中重度UC和轻度UC具有良好的敏感性和特异性。

既往报道[13]显示，活动性UC患者较非活动性UC患者的外周血单核细胞计数升高、淋巴细胞计数和淋巴细胞/单核细胞比值显著下降。本研究提示UC患者单核细胞、MLR水平明显增高，且与临床和内镜严重程度显著相关[6]；但未进一步研究MLR是否为UC疾病活动程度的危险因素。本研究使用logistic回归分析中重度UC患者疾病严重程度危险因素，结果提示MLR是中重度UC患者的危险因素。SII是Hu等[14]基于炎症和免疫的预后评分提出的，是基于中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数评估炎症的一种指标，能够更客观反映机体炎性变化。近期，SII也被报道与UC患者的疾病活动有关[15-16]。本研究提示中重度UC患者SII水平较轻度UC患者增高，ROC曲线提示SII对于区分中重度UC和轻度UC具有良好的敏感性和特异性，与既往研究一致；并进一步行logistic回归分析提示SII是预测中重度UC患者的危险因素，。

综上所述，UC患者血清NLR、MLR、PLR和SII水平对其疾病严重程度具有一定的预测价值，CRP、MLR和SII是中重度UC患者的危险因素。上述血清炎性标志物具有无创、易于获得、成本低廉和重复性好等优点，是现有临床评估UC严重程度手段的有效补充。