中医药治疗肠道屏障功能障碍研究进展

陆若琳 孙美娟

1 西医认识

肠道屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障及生物屏障组成[1]。肠道不仅有消化、吸收、排泄的基本功能，还有重要的屏障功能。肠道屏障功能障碍是由于各种原因引起的肠黏膜损伤、萎缩，肠通透性增加，肠菌群失调，肠道内淋巴组织分泌免疫球蛋白减少、从而导致细菌和(或)内毒素易位，并可诱发和(或)加重全身炎症反应和多器官功能障碍[1]。

2 中医认识

肠道屏障功能障碍此病名在中医古籍里未见记载，但古人对现代医学所认识的肠道屏障功能已有丰富的论述。肠道屏障功能障碍，就脏腑而言，主要涉及到脾胃。脾胃的御邪功能包含了现代医学肠道屏障功能。东汉医圣张仲景在《伤寒杂病论》中提出“四季脾旺不受邪”：即脾胃功能强大的人，不容易受到邪气侵袭。脾胃为人体防御病邪的重要屏障，应从两方面理解：①从传统医学的整体观出发考虑，脾胃是“气血生化之源”“后天之本”，脾胃功能旺盛，气血充实，才能保证机体健康、抵御外邪侵袭，维持机体生命活动，在防病和养生方面有重要意义。②《灵枢·五癃津液别》云：“五脏六府……脾为之卫……”，卫气主要由脾胃运化的水谷精气剽悍滑利部分所化生，具有抵御外邪侵袭作用。肠道尤其是肠道黏膜，直接与外来的饮食接触，许多毒素、有害菌群，以及其他致病因子可经破坏的肠道屏障进入血液循环，因此肠道黏膜抵御外邪侵袭的这种屏障功能也属于卫气作用的范畴。水谷精微和津液，由肠进一步吸收，通过脾的作用输布全身，食物残渣或毒素通过大肠排出体外。人体通过上述途径发挥肠道屏障功能。故恢复腑道通畅和脾胃功能是中医药防治肠道屏障功能障碍的出发点所在。

3 中医治疗原则

肠道屏障功能障碍根据中医理论，中医治疗原则可分为祛邪和扶正两大基本原则：祛邪法主要有通腑泻浊法、清热解毒法和活血化瘀法；扶正法主要有益气健脾法。临床上常见虚实夹杂证，故治疗以益气通腑为主。

3.1 通腑泻浊法有学者研究发现通腑泄浊法具有保护和调节肠道屏障功能作用[2]。林勇等[3]采用通腑泄浊方灌肠治疗慢性肾衰患者时发现血清D-乳酸、内毒素、血肌酐和尿素氮含量明显减少。罗学文[4]发现通腑泄浊法对慢性肾脏病5期肠道功能的保护可能与增加硫酸吲哚酚的排泄，减少内毒素的吸收有关。钟丹等[5]研究发现通腑泄浊法组可降低慢性肾脏病大鼠血内毒素、D-乳酸含量，且高剂量组改善最为明显。通腑泄浊法能明显降低多器官功能障碍综合征(MODS)模型状态下肠组织中二胺氧化酶(DAO)的含量，降低肠黏膜和肠细胞膜通透性[6]。另一项观察发现，通腑泻下法应用于危重患者可抑制患者机体炎症反应，改善肠道屏障功能，纠正胃肠功能障碍[7]。崔乃强等[8]研究发现通里攻下法可以明显改善全身炎性反应综合征(SIRS)/MODS患者的临床症状，降低血清内毒素、血清细胞因子TNF-α和血清炎性细胞因子IL-10，降低病死率，促进脏器功能恢复。

3.2 清热解毒法毛峥嵘等[9]自拟清热解毒方治疗重症胰腺炎患者可以降低内毒素、D-乳酸水平，并有助于保护肠道屏障功能。喻文立等[10]研究发现清热解毒方可以显著减轻大鼠腹腔感染所致肠黏膜损伤，改善肠黏膜通透性，减少肠源性内毒素移位，改善肠道屏障功能。

3.3 活血化瘀法研究发现大承气汤加减活血化瘀法治疗SIRS时，血液中肠脂肪酸结合蛋白(iFABP)的含量急剧升高，其为肠道屏障功能受损的一个重要指标[11]。殷晓晨[12]探讨了活血化瘀法对非酒精性脂肪性肝病大鼠模型的治疗作用，发现中药治疗会显著改变模型动物的菌群结构，降低致病菌的数量。赵海梅等[13]应用活血理肠丸灌胃溃疡性结肠炎小鼠发现其可明显抑制结肠上皮细胞凋亡速度，减轻炎症损伤。王再见等[14]通过采用地榆联合血竭局部保留灌肠的方式治疗溃疡性结肠炎，发现该活血化瘀法明显提高肠道黏膜的愈合质量，改善肠黏膜屏障功能。

3.4 益气通腑法研究者发现益气通腑法对于降低老年MODS 腹内压、尿乳果糖/甘露醇比值、血浆二胺氧化酶、D-乳酸水平效果更明显[15,16]。周江等[17]发现益气通瘀法可以降低多器官功能障碍患者胃肠功能评分、二胺氧化酶、D-乳酸、内毒素、C反应蛋白，临床上具有积极作用。

4 治疗肠道屏障功能障碍常用中药

4.1 大黄苦寒，归脾、胃、大肠、肝经，具有泻下攻积作用，能荡涤胃肠积滞，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经。大黄是通腑泄浊、推陈出新的代表药物，在多年的临床研究及应用中证实其在预防及治疗胃肠道功能障碍方面具有显著的疗效，多器官衰竭具有重要意义。大黄治疗临床急重症脓毒血症胃肠功能障碍持续时间明显缩短，MODS发生率、病死率降低，具有保护脓毒症肠屏障的治疗作用[18，19]。洪波[20]发现大黄灌肠辅助早期肠内营养可降低内毒素、D-乳酸的指标，更好地保护肠屏障功能，更快恢复肠蠕动。张琼[21]发现大黄对危重症胃肠功能衰竭可减少MODS的发生率，降低患者的腹内压。刘晓兰[22]研究表明中药大黄对危重病患者胃肠功能衰竭及多器官功能障碍综合征能够有效地保护胃肠黏膜屏障，抑制细胞因子分泌。另一项研究表明，大黄能保护肠黏膜形态学的完整性和正常通透性，维持肠腔中分泌型免疫球蛋白A于正常水平[23]。翟璐等[24]认为大黄能通过促进肠蠕动，改善肠黏膜血流灌注，维持肠菌群的平衡，减少脂多糖的吸收，清除氧自由基，拮抗细胞因子和炎性介质。王虑等[25]研究发现大黄单体能够减轻肠黏膜上皮细胞凋亡，在治疗组中，大黄单体1-0-咖啡酰基-2-(4-羟基-O-肉桂酰)-β-D-葡萄糖对肠黏膜增殖的作用可能与其他大黄单体不同。涂祎珺等[26]发现应用大黄能有效下调慢性肾功能衰竭CRF大鼠的代谢毒素水平，其途径可能是通过对肠道屏障功能的恢复。马留学等[27]研究发现大黄对重症急性胰腺炎大肠黏膜组织损伤有修复作用。

4.2 丹参苦，微寒。归心、心包、肝经。具有活血祛瘀、通经止痛、凉血消痈、除烦安神作用。研究发现给予酒精性肝损伤的大鼠腹腔注射丹参后，结果显示肠道细菌异位率降低，肠黏膜通透性和组织学损伤减轻，提示丹参对大鼠酒精性肝损伤及肠道屏障功能具有双重保护作用[28]。

4.3 其他中药李秋霞[29]发现白术提取物AMPS-Ⅱ、黄芪注射液(主成分为黄芪皂苷)可促进Caco-2单细胞层细胞连接的形成，促进上皮修复，这可能是白术黄芪方治疗溃疡性结肠炎的作用靶点和物质基础，促进胃肠功能。张帅[30]研究发现大黄素、黄芩苷联合干预可减轻对脂多介导的紧密连接蛋白ZO-1破坏，通过保护ZO-1从而保护肠道屏障。

5 肠道屏障功能障碍常用复方制剂

5.1 承气方剂承气方剂最早见于张仲景的著书《伤寒杂病论》，有大承气汤、小承气汤、调胃承气汤等。

承气汤证是张仲景为治疗阳明腑实证而立，其皆为苦寒攻下之剂，随其病情轻重缓急不同。承气方剂对肠屏障功能具有明显的保护作用[8，31]，是预防和治疗肠道屏障功能障碍较为有效方药。曹蕊[32]研究表明调胃承气汤可减轻重症胃肠功能障碍患者的病情危重程度。张延林等[33]发现调胃承气汤对肠源性脓毒症大鼠肠黏膜屏障功能的保护作用。桃仁承气汤对脓毒症大鼠肠黏膜屏障具有一定的保护作用，这可能与抑制TLR9信号通路有关[34]。

5.2 大黄汤类大黄附子汤出自《伤寒杂病论》，由大黄、附片、细辛3味药物组成，以达温阳散寒、泻结行滞之效，治疗寒积里实证，是温下剂代表方。郭帅等[35]研究发现大黄附子汤可减轻失血性休克复苏后肠道黏膜屏障损伤，这可能与调控磷酸化血管扩张刺激磷蛋白(p-VASP)、ZO-1蛋白表达有关。路小光等[36]研究大黄附子汤治疗急性坏死性胰腺炎大鼠，可降低血浆DAO活性、D-乳酸和内毒素含量，说明大黄附子汤可明显减轻小肠黏膜上皮细胞的损伤，保护肠道屏障功能。大黄附子汤治疗急诊重症加强治疗病房的68例脓毒症患者，可以缩短患者排便时间，大黄附子汤治疗组急性胃肠损伤分级与未给予大黄附子汤治疗比较差异有统计学意义，说明大黄附子汤可以改善胃肠功能障碍[37]。大黄牡丹方剂最早记载于《伤寒杂病论》，由大黄、牡丹、桃仁、芒硝、冬瓜仁组成，共奏泻热逐瘀、通腑泄浊功效。龚箭等[38]自拟大黄牡丹方降腹部大手术后应激性高血糖，血浆D-乳酸、二胺氧化酶水平，改善胃肠道黏膜屏障功能及促进胃肠道功能恢复。

5.3 其他有效复方制剂研究者发现术后全肠外营养时，丹参注射液可降低术后血清二胺氧化酶、D-乳酸水平，改善患者肠黏膜通透性及肠道屏障功能[39，40]。邹川等[41]研究发现中药大黄复方制剂(大黄、蒲公英、牡蛎)灌肠治疗非透析慢性肾脏病5期患者，其大肠杆菌菌落计数明显减少，双歧杆菌、乳杆菌菌落计数明显增加，D乳酸和内毒素水平明显降低，提示此复方制剂明显改善肠道菌群和肠道屏障功能。郭一等[42]发现葛根芩连汤可以明显降低非酒精性脂肪性肝炎大鼠模型血清分泌型SIgA的水平，增加肠道紧密连接蛋白ZO-1表达并降低肠道前列腺素E2蛋白水平，达到调节肠道屏障的功能。肠梗阻解除后应用四君子汤能加快肠功能障碍的恢复[43]。经香砂六君子汤治疗后，机械通气的老年患者的胃出血、腹胀、肠鸣音较前明显缓解[44]。蒙裕国等[45]学者研究补中益气汤结合手法能降低风湿性心脏瓣膜置换术后胃肠道并发症发生率，提高生活质量和疗效。

6 展望

西医治疗肠道屏障功能损伤或障碍疗效十分有限，近年来开展中医防治肠道屏障功能障碍或损伤的报道日益可见。文献研究显示应用中医药疗法可明显改善胃肠道屏障功能，改善患者的营养状况和预后，促进疾病早期康复。中医治疗胃肠道屏障功能障碍涉及疾病种类范围广，所涉及的危重疾病如SIRS、MODS、急性胰腺炎等；所涉及的慢性病如慢性肾脏病、脂肪肝等；以及各类疾病手术患者。中医对治疗肠道屏障功能损伤的保护作用机制的研究也越来越受到重视。中医学认为，人体是一个有机的整体，人体的各个部分都是互相联系的，治疗局部的病变，也必须从整体出发。研究肠道屏障功能损伤的预防和治疗措施，对防治疾病，降低危重患者的病死率有重大意义。目前中医、中药治疗肠道屏障功能障碍阐述研究报道较少，有待学者进一步研究及探索。