川崎病临床诊治中相关预测模型的研究应用

林秋萍 谢利剑

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种病因不明的血管炎，也是儿童获得性心脏病常见的原因之一[1]。KD好发于亚裔儿童，2018年日本全国流行病学调查(简称流调)显示，0～4岁儿童的KD发病率为359/10万[2]。我国尚未开展全国性的KD流调，不同地区的调查显示，KD的发病率为2.34/10万～54.2/10万，且城市地区的发病率显著高于农村地区[3]。1998年以来，上海地区的KD发病率呈上升趋势[4]。目前，KD临床诊治主要存在以下难题。①KD的早期诊断缺乏特异性标准，主要依赖于临床症状及非特异性实验室指标，对医师的临床经验有较高要求。②约15%～25%未经治疗的KD患儿可发生严重的并发症，即冠状动脉损害(coronary artery lesion，CAL)[5]；大剂量静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)可显著减少CAL的发生，但其发生率仍可达5%；③约15%的KD患儿存在IVIG耐受，其临床诊治较为棘手[6]。因此，目前KD相关预测模型主要集中在早期诊断、CAL预测及IVIG耐受预测3个方面。鉴于此，本文介绍了近年来KD临床诊治相关预测模型的研究进展。

1 KD诊断预测模型

目前，临床诊断KD主要依据2017年美国心脏协会(American Heart Association，AHA)发布的诊断指南和第6版日本诊断指南，尽管日本最新版诊断指南不再强调发热持续时间≥5 d，且对不完全KD的诊断标准有所放宽，但一些发热性疾病与KD有相似的临床表现，如猩红热、EB病毒感染、幼年特发性关节炎、麻疹和腺病毒感染。此外，15.0%～36.2%的KD患儿临床症状不典型，在等待排除其他发热性疾病期间可能会导致IVIG治疗的延误[7]。Furusho等[8]和Newburger等[9]报道，与未接受IVIG治疗的患儿相比，发病前10 d内接受IVIG的初始治疗可使CAL患病率降低80%。所以，建立KD的诊断模型，鉴别完全KD、不完全KD和其他发热性疾病可为早期应用IVIG提供依据，预防CAL的发生。

日本学者Okada等[10]发现，急性期KD患者的血清降钙素原(procalcitonin，PCT)水平显著高于自身免疫性疾病患者、病毒感染患者和健康对照组，但与细菌感染患者的差异无统计学意义，可利用血清PCT水平判断KD的严重程度，并与其他炎症性疾病相鉴别。虽然Okada等[10]发现的基于单一的生物学标志物，较易区分KD与其他炎症性疾病，但并未被成功验证。美国斯坦福大学学者Tremoulet等[11]应用发热天数、5个临床症状、12个实验室指标建立了KD诊断模型，该模型的诊断灵敏度为92%～94%，特异度为88%～89%，但仍有20%～30%的KD患者无法通过该模型被确诊。Ye等[12]应用N末端B型脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、ESR、CRP、IL-4和IL-6鉴别KD与发热性疾病，发现NT-proBNP≥387.0 pg/mL，诊断特异度为90.8%；ESR≥40 mm/h，诊断特异度为87.9%；CRP≥30 mg/L，诊断特异度为87.9%；IL-4≥2.95 pg/mL，诊断特异度为62.1%；IL-6≥41.65 pg/mL， 诊断特异度为72.7%。蒋蓓等[13]研究发现，年龄、发热天数、CRP、ESR、白细胞计数、白蛋白、D-二聚体是KD的独立危险因素，ROC曲线的AUC为0.927，预测KD的灵敏度和特异度分别为89.7%和83.2%。Huang等[14]通过多因素logistic回归分析发现12个独立预测因子，包括单核细胞百分比、淋巴细胞百分比、血磷、血尿酸、血清氯离子、乳酸脱氢酶、AST与ALT的比值、γ-谷氨酰转肽酶、球蛋白、前白蛋白、血小板计数、年龄，应用上述预测因子建立诊断模型的AUC为0.906±0.006，其与Falcini等[15](0.791±0.012)、Song等[16](0.793±0.014)、Ling等[17](0.724±0.013)和Barone等[18](0.798±0.017)的预测模型相比,具有更高的灵敏度(90.6%)和特异度(86.0%)。Ling等[19]应用三大类分子标志物，将KD与其他发热性疾病相鉴别，该研究运用7个临床参数、32个血液淋巴细胞特异性基因和13种尿肽生物标志物，证实血液淋巴细胞特异性基因和尿肽谱分析在鉴别KD与发热患者方面优于临床评分。Ning等[20]基于血小板微RNA谱，运用13种微RNA建立KD诊断模型，其AUC为0.89，诊断的灵敏度为81.8%，特异度为85.7%。

虽然，目前KD诊断模型众多，其指标多基于临床特征、实验室检查和基因检测等，但仍存在诊断过程繁琐、复杂，指标无法迅速获取的问题，缺乏简单、高效的KD诊断模型。

2 KD合并CAL预测模型

CAL是KD最常见的并发症，随着病程进展，大约1%的患者发展为巨大动脉瘤，可导致缺血性心脏病，包括心绞痛、心肌梗死和猝死[21]。目前，临床上主要依据超声心动图判断KD患儿是否发生CAL。日本最新的第6版KD诊断指南将冠状动脉内径(Z值)≥2.5定义为CAL，但同时沿用传统测量方法诊断CAL，即<5岁患儿的冠状动脉内径≥3 mm，或≥5岁患儿的冠状动脉内径≥4 mm[22]。AHA最新版KD诊断指南则全部以Z值对CAL进行分类：Z值<2为冠状动脉无异常； 2≤Z值<2.5为仅扩张；2.5≤Z值<5为小动脉瘤；5≤Z值<10且瘤体最大内径< 8 mm为中动脉瘤；Z值≥10或瘤体最大内径≥8 mm为较大或巨大动脉瘤[23]。

构建KD发生CAL的预测模型一直是临床的研究热点。迄今为止，国内外学者已报道了数十种模型，可分为以下几类。第1类，以KD急性期临床和实验室相关指标为核心的CAL预测模型，一般包含年龄、性别、ESR、CRP、外周血白细胞计数、血小板计数等；比较经典的如Harada、Kobayashi、Egami、Sano等评分体系，其在特定地区和种族有较高的灵敏度和特异度，但存在指标不够统一、预测范围不大，在日本以外国家和地区预测效能不高的缺陷[24-27]。第2类，以不同时间段的KD患儿冠状动脉内径测量值为核心构建预测模型，波士顿儿童医院Son等[28]采用Boston算法计算体表面积矫正的Z值，在IVIG治疗前和治疗后36 h内分别测量Z值，可成为预测CAL的敏感指标，其预测CAL的灵敏度为80.0%，特异度为74.0%；再结合临床指标构建预测CAL模型，左前降支或右冠状动脉内径Z值≥2.0、年龄<6个月、亚洲人种、CRP≥13 mg/dL是KD发生CAL的高危因素，模型将左前降支或右冠状动脉内径Z值≥2.0赋分为2分，其他指标赋分为1分，评分将KD患儿分成低危、中危、高危组；研究发现，高危组的KD患儿发生CAL的概率是低危组的16倍。第3类，采用深度学习算法构建模型，日本学者Azuma等[29]采用神经网络模型算法构建了预测KD发生CAL的模型，该模型纳入年龄、性别、IVIG耐受、糖皮质激素冲击治疗次数、CRP、尿β2-微球蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐比值这7个指标，该模型预测KD患儿发生CAL的灵敏度为73%，特异度为99%。张胜等[30]通过随机森林、贝叶斯网络、人工神经网络3种模型发现KD发生CAL的主要危险因素为男性、年龄<2岁、CRP增高、中性粒细胞数量增多、ESR增高、血小板计数增多，其中随机森林模型效果最好，其灵敏度为82.0%，特异度为97.0%。

虽然CAL预测模型很多，但均无法真正应用于临床，其可能原因如下：①纳入指标繁杂，缺乏特异性指标；②预测效能局限，不适合不同种族和地区。由于目前KD的病因及发病机制尚未明确，且KD具有遗传异质性，世界各地学者建立的预测模型，往往具有地域性及预测变量的复杂性和非特异性，无法对不同地区的人群均表现出很好的预测能力，目前尚未发现同时具有较高灵敏度和特异度，且能广泛应用于世界范围的预测模型。

3 IVIG耐受KD预测模型

2017年AHA的KD诊断指南将IVIG耐受定义为KD患者初次接受IVIG治疗后仍持续发热36 h以上，或再度发热，其发生率为10%～20%[23]。目前，发生IVIG耐受的免疫机制尚不清楚。日本最新第6版诊断指南指出，IVIG耐受的高危因素包括白细胞计数增多伴左移，血小板计数减少，低白蛋白血症，低钠血症，高胆红素血症，CRP增高，年龄<1岁，低钠血症[22]。

Kobayashi等[31]利用初始治疗时的发病天数、年龄、中性粒细胞百分比、血小板计数、AST、血清钠水平和CRP建立IVIG耐受预测模型，并纳入logistic回归分析，结果显示该模型的预测灵敏度和特异度分别为86.0%和67.0%。日本学者Fukunishi和Egami等同样建立了IVIG耐受预测模型。然而，不管是Kobayashi预测模型，还是Fukunishi、Egami建立的预测模型，均存在地域与种族的特殊性，其应用范围受限，在预测其他国家或地区的IVIG耐受KD时，往往存在灵敏度和特异度不高的情况。如在首都医科大学附属北京儿童医院报告的1 177例KD患者中，采用Egami方法预测IVIG耐受的灵敏度和特异度分别为21.4%和86.6%；采用Kobayashi方法预测IVIG耐受的灵敏度和特异度分别为 48.8%和71.6%[32]。Tremoulet 等[33]回顾性分析圣地亚哥的362例KD患者资料，采用Egami方法预测IVIG耐受的灵敏度和特异度分别为38.3%和83.9%。鉴于此，中国学者应基于中国的IVIG耐受KD患者，建立更适用于我国的预测模型。

Tan等[34]利用红细胞体积分布宽度(RDW)、血小板计数、淋巴细胞百分比、总胆汁酸、血白蛋白、血清钠水平、CAL程度和年龄建立预测模型，其灵敏度为76.0%，特异度为59.0%，相较于之前的预测模型，该模型对于预测重庆地区的IVIG耐受患儿具有较高的灵敏度和特异度。Tang等[35]建立的模型预测中国东部地区的IVIG耐受KD具有较高的灵敏度和特异度。随着研究的进展，预测模型的变量不仅仅局限于人群特征，临床表现或实验室指标。Kuo等[36]运用加权遗传风险评分系统(weighted genetic risk score system,wGRS)对11个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)进行评分，从而建立IVIG耐受KD预测模型，经性别矫正后的灵敏度和特异度分别为79.2%和81.7%。Chen等[37]结合6个临床变量和9个SNP建立预测模型，该模型灵敏度为96.8%，特异度为96.8%。

随着IVIG耐受KD的发生率逐渐增高，各类预测模型层出不穷。应用预测模型可在病程早期为IVIG耐受患儿选择更加积极的治疗方法，但与KD并发CAL预测模型的局限性相似，IVIG耐受模型同样存在地域性及预测变量非特异性的问题。建立更加精准且普遍适用的预测模型，有待于进一步探索KD的病因及IVIG治疗机制。

4 总 结

KD的诊断仍依赖于患儿的临床特征和CAL的发生情况，缺乏诊断金标准，且IVIG耐受是CAL发生的独立危险因素。基于对KD早期诊断、预防CAL、改善预后等临床要求，各种预测模型方兴未艾。包括基于人口特征、临床表现和实验室指标，以及基于基因的预测模型。虽然预测模型众多，但普遍存在以下问题：①预测模型变量复杂，涉及临床表现、实验室检查及基因检测等；②难以快速获取所有预测变量，无法在基层医院中应用；③由于KD存在遗传异质性，预测模型往往具有地区性，难以广泛应用。综上，KD预测模型的进展仍有待于进一步探索KD病因学，寻找特异性实验室指标，从而建立KD诊断金标准。此外，免疫系统活化是KD发生的机制之一，单细胞测序的发展使深入探索KD急性期免疫系统变化机制、阐明IVIG治疗机制成为可能，为KD的诊断及治疗提供了更多的选择。