川崎病的早期筛查与临床诊疗规范管理

黄 敏

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种急性自身免疫性系统性血管炎性疾病，好发于5岁以下婴幼儿。典型KD的诊断主要依据临床症状，包括发热≥5 d，以及其他4或5项临床表现。目前，KD的诊断缺乏特异性的实验室指标, 故临床针对KD的鉴别诊断和治疗效果，以及预后的预测存在一定难度。与大多数发热性疾病一样，在KD的急性期，白细胞计数增多、ESR和CRP等炎症指标升高，其他指标的数值亦发生变化(如贫血、血小板计数增多等)。心脏超声检查的参数异常可以较好地反映患儿冠状动脉损伤(coronary artery lesion, CAL)情况，低钠血症可以预测其异常的冠状动脉病变。中性粒细胞和淋巴细胞水平异常则分别是炎症持续存在和免疫反应的标志。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)主要反映了患儿炎症状态与免疫反应之间的平衡。一项纳入587例KD患者的研究[1]结果显示，NLR对于预测KD的疾病预后具有重要作用；患者在接受静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)治疗后的2 d，NLR<1为其发生CAL和IVIG治疗无应答的危险因素。心肌标志物[如N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)]是由心室心肌细胞合成且为心肌细胞受压的标志，其水平升高与心肌舒张功能受损相关。Lin等[2]的研究结果表明，B型脑钠肽前体(proBNP)可以成为诊断KD的有效指标，其诊断特异度为0.72，灵敏度为0.89，可辅助鉴别KD与其他发热性疾病。Ye等[3]研究发现，proBNP在IVIG治疗无应答的KD患儿中高表达，并可以预测IVIG在个体中的疗效。因此，不断深入研究和探讨KD诊断标志物，建立完善的KD早期诊断筛查模型，对于疾病的治疗和预后预测，以及提高患儿终身生命质量具有重要意义。

1 KD的早期诊断筛查模型

Tremoulet等[4]采用随机森林算法建立KD早期筛查模型，该模型可有效诊断 81%～96%的KD患儿。模型内容包括中性粒细胞计数、ESR、ALT、AST、抗胰蛋白酶、CRP、纤维蛋白原和血小板计数8个生物学指标。美国斯坦福大学的一项对照研究[5]纳入了801例KD患儿和479例发热对照患儿，该研究收集了2组患儿的临床资料并建立KD诊断模型，包括发热天数、5个临床症状、12个实验室指标，该模型诊断灵敏度达0.96，但仍有20%～30%的KD患儿无法明确诊断；同时，该模型应用尿液比色的联合算法鉴别KD与发热性疾病，诊断KD的准确率为94%。本课题组前期一项对照研究[6]纳入了479例KD患儿和1 099例发热对照患儿，回归分析结果显示，年龄、发热天数、ESR、CRP、白细胞计数和血白蛋白、D-二聚体水平是预测KD的独立危险因素；应用这些指标构建模型预测KD的灵敏度和特异度分别为0.897和0.832。同时，本课题组纳入76例KD患儿和77例发热患儿，验证上述模型的诊断效能，结果显示其预测KD的灵敏度和特异度分别为0.881和0.756。通过检测1 922种在血小板表达的已知微RNA(microRNA，简称miR)水平，筛选出其中15个miR进行验证发现，KD组与发热组间miR-26a-5p、miR-27a-3p、miR-15a-5p、miR-30c-5p和miR-941表达水平的差异有统计学意义；应用这5个miR联合上述临床指标构建KD早期筛查模型，诊断疾病的灵敏度和特异度分别达0.862和0.952[7]。

2 KD的诊断标准

2.1 完全 KD 完全KD的诊断标准为持续发热(此处需要说明的是，日本第6版KD诊断指南已筛除“发热≥5 d”作为KD诊断的必要条件，并不再强调发热天数；其依据为最新的日本KD流行病学调查研究结果，即在KD病程第3、4、5天开始行IVIG治疗的患者比例分别为9% 、25% 和35% ，且CAL的发生率较前有所下降[8-9])，以及具备以下5项中的至少4项主要临床特征：①双侧球结膜充血、无渗出物；②口腔及咽部黏膜充血，口唇干燥皲裂，杨梅舌；③急性期手足红肿，亚急性期甲周脱皮；④皮疹主要分布于躯干，为斑丘疹，呈多形红斑样或猩红样；⑤非化脓性颈部淋巴结肿大。如患儿为发热，仅伴有3项主要临床特征，但见冠状动脉瘤者亦可诊断完全KD。

2.2 不完全KD 不完全KD的诊断标准为发热≥5 d，但主要临床特征不足4项，或≤6月龄的婴儿发热≥7 d，无其他病因可解释，需进一步检测CRP和ESR[10]。若患儿CRP<30 mg/L且ESR<40 mm/h，则暂不考虑KD，需继续观察临床症状和监测实验室指标，如出现典型的膜状脱皮，应行超声心动图检查观察有无冠状动脉病变。若患儿CRP≥30 mg/L且ESR≥40 mm/h，并至少具备以下3项实验室指标变化，即可诊断为不完全KD：①贫血；②发热7 d后血小板计数≥450×109/L；③血白蛋白≤30 g/L；④血ALT水平升高；⑤血白细胞计数≥15.0×109/L；⑥尿白细胞≥10/高倍视野。同时，超声心动图检查结果符合以下3项中的1项也可诊断为不完全KD：①冠状动脉左前降支或右冠状动脉Z值≥2.5；②任一冠状动脉有动脉瘤形成；③≥3条具有诊断意义的特征表现，即左心室收缩功能降低、二尖瓣反流、心包积液，以及任一冠状动脉的Z值为2.0～2.5。

KD诊断主要依赖临床症状，但实际并非所有KD患儿都有典型的临床表现，且难与其他发热性疾病相鉴别。这些临床症状不典型的KD患儿可能只具备2或3项特征性临床表现，而其诊断则主要依据超声心动图所示的冠状动脉异常。然而，当临床观察到这类患儿冠状动脉发生异常时，通常已经过了病程的第1周，错过了治疗的最佳时机。不完全KD患儿尤其是年龄≤6月龄的婴儿常因缺少眼部及口唇的典型表现，容易漏诊。因此，建立不完全KD的诊断标准有助于临床医师及早识别临床症状不典型的KD患儿，尽早实施IVIG治疗，降低该类患儿冠状动脉扩张的发生率。

3 KD的治疗

3.1 初始治疗

3.1.1 IVIG 在KD急性期，IVIG治疗可有效减少患儿冠状动脉并发症的发生。相关研究[11-12]显示，与安慰剂组相比，IVIG组冠状动脉并发症的发生率显著降低。IVIG治疗KD的机制尚未明确，其可能的机制包括调节细胞因子产生、中和毒素或其他致病因子、增强调节性T细胞的功能性、抑制抗体中和，以及提供抗独特性抗体。

单次大剂量(2 g/kg)较分次小剂量(400 mg/kg，连续用4～5 d)IVIG在降低KD患儿CAL发生率、缓解临床症状方面的效果显著。大体重(>20 kg)患儿可采用每天1 g/kg的治疗剂量，连用2 d。同时，血清免疫球蛋白G(IgG)的水平可能与IVIG的治疗效果有关。研究[13]发现，发生CAL的患者血清IgG水平降低，并可能与其持续发热和炎症指标水平升高有关。IgG为血液捐献者血浆中提取的生物制品，存在生产差异。因此，接受IVIG治疗的患者可能会发生相关的不良反应，包括溶血性贫血、无菌性脑膜炎等[14-15]。麻疹、流行性腮腺炎、水痘等疫苗的接种需在IVIG治疗后的9个月后进行。即使在KD病程10 d内接受IVIG治疗，仍有20%的患儿可能发生CAL。

3.1.2 阿司匹林 患儿在接受大剂量IVIG(2 g/kg)治疗的10～12 h后需联合口服阿司匹林治疗。大剂量阿司匹林有显著的抗炎作用，而小剂量阿司匹林则主要为抗血小板聚集作用。目前尚无证据证明阿司匹林可以减少CAL的发生。2017年，美国心脏协会推荐在KD急性期使用大剂量阿司匹林[80～100 mg/(kg·d)]，分4次口服[10]。而日本和西欧等国家则推荐阿司匹林30～50 mg/(kg·d)，分2或3次口服；患儿退热后，将阿司匹林减量并维持3～5 mg/(kg·d)口服，至患儿外周血炎症指标降至正常水平，一般需6～8周。国内专家建议阿司匹林口服剂量为30～50 mg/(kg·d)，分3次口服。患儿退热后的48～72 h复查炎症指标(白细胞计数和CRP)，如恢复正常，将阿司匹林减量至3～5 mg/(kg·d)顿服，以发挥该药物的抗血小板聚集的作用。对于无CAL或急性期冠状动脉一过性扩张的患儿，阿司匹林持续使用至病程的第2～3个月[16]。

3.2 IVIG治疗无应答的挽救治疗 大约10%～20%的KD患儿在接受IVIG治疗后的36 h仍有高热[17]；或用药的2周内(多发生在2～7 d)再次发热，并出现至少1项KD的主要临床表现，排除其他可能导致发热的原因后，被称为IVIG治疗无应答。

3.2.1 第2次大剂量IVIG治疗 针对IVIG治疗无应答的患儿可进行第2次大剂量的IVIG治疗，用法同3.1.1部分阐述的内容。

3.2.2 糖皮质激素 应用糖皮质激素已成为IVIG治疗无应答的KD患儿的挽救治疗方法之一，其临床应用方案：甲泼尼龙2 mg/(kg·d)，分2次静脉滴注，至患儿CRP水平恢复正常时逐渐减量、停药；或予大剂量[10～30 mg/(kg·d)]甲泼尼龙静脉滴注行冲击治疗，连用3～5 d，患儿热退后改泼尼松2 mg/(kg·d)口服，并逐渐减量、停药。Ogata等[18]比较了对IVIG治疗无应答的KD患儿采用第2次IVIG冲击治疗和糖皮质激素治疗的有效性，发现与接受第2次大剂量IVIG(2 g/kg，1 d)治疗的IVIG组(14例)患儿相比，接受甲泼尼龙冲击治疗(30 mg/kg，3 d)的糖皮质激素组(13例)患儿发热时间显著缩短，且无1例发生CAL，而IVIG组有3例发生CAL。Kobayashi等[19]的回顾性研究结果显示，359例接受IVIG治疗无应答的患儿在接受糖皮质激素治疗后，其持续低热或高热复发及CAL的发生率均显著降低。

3.3 其他 英夫利昔单抗是一种抗TNF-α的单克隆抗体，能有效控制细胞因子介导的炎症反应。一项双盲随机多中心临床研究[20]发现，英夫利昔单抗联合IVIG治疗可以将IVIG治疗的无应答率从20%降低至5%，尽管使用英夫利昔单抗可以缩短患儿发热时间并控制炎症反应，但其对减少CAL的发生无明显作用。阿那白滞素为一种IL-1受体拮抗剂，可有效治疗难治性KD。对于急性期复发性KD患儿，环磷酰胺联合糖皮质激素口服的治疗方案疗效显著；这种联合治疗方法已被广泛应用于其他严重的血管炎疾病。血浆置换因存在风险，仅作为其他挽救治疗失败后的选择。临床实践发现，对于难治性KD患儿，血浆置换的疗效显著，并可减少患儿冠状动脉瘤的发生。

由于不完全KD的存在，KD的诊治仍面临巨大挑战，及早识别KD是临床一线医师的首要任务。对KD的临床诊疗进行规范化管理可以帮助医师更好地识别和治疗KD，以降低KD患儿发生CAL的风险，减轻患儿家庭和社会负担。