川崎病与青壮年患者心功能不全

葛 雷

川崎病好发于婴幼儿，为自限性疾病，但若治疗不及时或对治疗反应不佳，部分患儿的冠状动脉、心肌仍会受累，这些受累器官和组织有可能导致患者在青壮年甚至中老年时发生心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭[1]。由于青壮年患者心功能不全的病因较复杂，对既往无川崎病确诊记录的患者，溯源比较困难，目前尚缺乏川崎病导致青壮年患者心功能不全的流行病学资料。

1 川崎病导致心功能不全的可能原因

1.1 冠状动脉瘤(coronary artery aneurysms, CAA)导致心肌缺血及心肌梗死 据报道，未经治疗的川崎病患儿中，20%～25%会发生CAA[2-3]；近30年来，随着治疗的进步，CAA的发生率已降至5%[4]。病理学研究发现，川崎病对中等大小平滑肌动脉的影响较大，且主要累及冠状动脉。病理改变包括坏死性动脉炎、亚急性或慢性血管炎，以及管腔成肌纤维细胞增生(LMP)。川崎病急性期CAA的形成主要与中性粒细胞浸润和中性粒细胞弹性蛋白酶破坏血管内膜有关，亚急性血管炎通常见于川崎病发病数周后，也可见于发病数月、数年后，且与LMP密切相关。亚急性或慢性血管炎、LMP可引起冠状动脉管腔狭窄，从而导致心肌缺血发生[5-6]。

继发于川崎病的CAA在青壮年心功能不全的发生和发展中起着非常重要的作用[1,7]。研究[8]发现，因ACS就诊的年轻(<40岁)患者中，冠状动脉造影发现继发于川崎病的CAA约占5%。对巨大CAA(内径≥8 mm)患者进行的30年随访发现，26%的患者至少发生过1次AMI[9]。CAA形成后，可能会出现血栓栓塞性闭塞，导致心肌梗死发生，也可能发生管壁附壁血栓、LMP，最终导致冠状动脉狭窄、闭塞，影响心功能。 婴幼儿CAA形成后很少发生心肌缺血，可能与血栓形成后再血管化、侧支血管形成有关；而成人因长期冠状动脉狭窄、闭塞，即便有侧支血管形成，仍有可能发生心肌缺血，导致心功能不全。此外，巨大CAA也有可能压迫局部心腔，使心脏舒张受限，从而导致心功能不全发生[10]。

CAA多见于男性患儿，尤其易发于年龄<6个月、对静脉注射免疫球蛋白无应答的患儿。研究[11]发现，患儿年龄越小、从症状发作到接受免疫球蛋白治疗的间隔时间越长，以及血清IgM、白蛋白水平越低越易形成CAA，特别是右冠状动脉近段更易累及。某些异常的实验室检查指标(如CRP水平明显升高、血红蛋白和血小板计数减低、中性粒细胞增高、血钾水平降低)亦是CAA形成的预测指标。CAA的形成和发展随着时间呈动态变化，川崎病发病后2个月，患儿冠状动脉直径增大形成CAA，轻至中度CAA患儿在该病发生2年内血管直径可恢复至正常(假性正常化)，但这些患儿常常会在后期出现冠状动脉内膜增厚、冠状动脉狭窄、冠状动脉血管反应性受损、心肌血流和冠状动脉血流储备受损[12]。

CAA对川崎病患者的预后影响较大，与正常人群相比，无CAA形成的川崎病患者的生存率无明显改变，CAA一旦形成，尤其是巨大CAA形成后，患者生存率明显降低，10年生存率为66%～91%，20年为29%～74%，30年为36%～96%[1]。尤为重要的是，CAA的直径与冠状动脉内血栓形成和管腔狭窄发生密切相关[13]。研究[14]发现，巨大CAA(内径≥8 mm)形成后，16%的患者会发生心肌梗死；心肌梗死患者(常见于患儿)的预后往往不佳，其30年生存率仅为62.7%，合并心功能不全者的30年生存率则更低[15]；若巨大CAA累及双侧冠状动脉，患者的30年生存率仅为21%[9,14]。

川崎病患者心肌梗死的发病高峰为急性发病2年内和30～40岁间，其中青壮年人群心肌梗死发病的平均年龄为28岁[16]。尽管直径较小的CAA患者心脏事件发生率较低，但仍需对这部分患者进行长期随访，这些患者在成年时亦会发生心功能不全和严重心律失常[17]。

1.2 心肌损伤 川崎病在急性期引起的弥漫性心肌炎症，可导致患儿心脏收缩期和舒张期功能障碍，但对长期心功能的影响尚不确定。有研究[18]发现，弥漫性心肌炎症有可能导致心肌纤维化和左心室受累，从而导致青壮年时期发生心功能不全。尽管川崎病多发生于婴幼儿，但也有青少年罹患川崎病心肌炎，导致心功能不全及心源性休克发生的报道[19]。

1.3 其他原因 川崎病是否会加速冠状动脉粥样硬化形成尚存争议[1]。除累及冠状动脉外，川崎病导致的血管炎症也可能会增加主动脉、肺动脉血管壁僵硬度，导致二尖瓣关闭不全和主动脉瓣关闭不全[20-21]，上述变化对青壮年患者心功能不全发生的影响仍需进一步研究。

2 川崎病青壮年患者心功能不全诊断

川崎病青壮年患者心功能的临床症状无特异性，由于川崎病好发于婴幼儿，且呈自限性，患者成年后因心脏不适转至成人心脏科就诊时，往往会忽略提供相关病史或诊断，这使得心功能不全的病因诊断较为困难。因此，成人心脏科医师接诊罹患心功能不全的年轻患者时，除了排除先天性心脏病、心肌炎、扩张型心肌病、应激性心脏病、肺动脉高压、冠心病等疾病外，尚需高度警惕川崎病的可能。为提高川崎病的检出率，可通过以下问题进行筛查[22]：①既往有无明确诊断为川崎病？②婴幼儿时有无长时间发热、皮疹、口唇红干、草莓舌、手掌或足底脱皮等？③婴幼儿时有无在心脏科就诊，何种原因？④婴幼儿时有无服用阿司匹林，何种原因？⑤婴幼儿时有无做过心脏超声检查，何种原因？⑥婴幼儿时有无被告知冠状动脉异常？川崎病导致青壮年患者心功能不全的主要原因可能与CAA形成后心肌缺血、心肌梗死有关，通过影像学手段(如心脏超声、冠状动脉CT、心脏MRI、冠状动脉造影)检查发现CAA对于相关疾病的鉴别诊断非常重要。在拟诊川崎病心功能不全时，应除外其他血管炎的诊断[23]，必要时可行心肌、冠状动脉内斑块活组织检查[24-27]。

3 川崎病青壮年患者心功能不全治疗

川崎病青壮年患者心功能不全的治疗中除了针对心功能不全治疗外(药物治疗包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、ACEI、醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，必要时使用利尿剂；器械治疗如埋藏式自动除颤器、心脏再同步化治疗)[28]，尚需同时治疗川崎病所致的心脏后遗症，尤其是CAA及相关并发症的治疗。为了预防CAA血栓事件的发生，终身服用抗血小板聚集药物尤为重要，对于巨大CAA(内径≥8 mm或Z值≥10)患者，建议在抗血小板治疗的基础上加用抗凝药物治疗[17]。虽然川崎病合并CAA的发病机制与冠状动脉粥样硬化明显不同，但由于他汀类药物具有抗炎效用，因此可给予此类患者他汀类药物治疗[29]。

除上述药物治疗外，对于合并CAA的川崎病青壮年患者还需考虑行血运重建治疗，即PCI或冠状动脉旁路移植术(CABG)。选择PCI时，需认真分析CAA病变的解剖特征，尤其是CAA近端LMP和钙化灶可能会严重影响PCI治疗的效果。对于同时罹患ACS和心功能不全的患者，应在积极治疗心功能不全的同时尽快开通闭塞血管，当血栓负荷较大时，仅恢复前向血流即可。慢性心功能不全患者行PCI时，建议结合冠状动脉腔内超声或光学相干成像检查结果选择合适的治疗策略，必要时使用切割球囊、高频旋磨预处理病变。既往研究[30-31]发现，使用单纯球囊扩张或植入金属裸支架后的冠状动脉再狭窄发生率较高，目前，使用覆膜支架和药物洗脱支架治疗CAA的临床经验较少，其长期疗效有待通过大规模临床研究来证实。CAA(尤其是巨大CAA)伴有严重冠状动脉狭窄患者，CABG是另一种可选择的治疗方式。青壮年患者在选择行PCI或CABG时，应认真权衡利弊，综合考虑其病变的解剖特征、心功能状态、有无合并症、患者意愿等因素，如选择行CABG，建议桥血管首选内乳动脉[17]。必需强调的是，巨大CAA形成后如不伴有严重狭窄，CABG的治疗效果不佳(甚至无效)，且竞争血流可能会导致桥血管较早闭塞。对于终末期心肌病、严重心律失常、严重多支血管病变无法再次行血运重建的患者,应考虑心脏移植[17,32]。

4 重视川崎病患者的随访

尽管川崎病为一自限性疾病，但仍有部分患者会发生心脏受累，该受累过程在川崎病急性期过后较为隐匿，往往于青壮年甚至中老年时期才会出现相应的临床表现[27]。因此，川崎病的长期随访至关重要。为改善川崎病的预后，笔者建议应对所有的川崎病患者建立专病随访系统，进行终身随访，当患者由儿科转至成人心内科就诊时，儿科医师和成人心内科医师应充分沟通，信息共享。