川崎病病因学和发病机制研究的重要意义

黄国英

1967年，日本红十字会医院儿科医师川崎富作在日本的学术期刊《过敏》上正式发表其在临床诊疗实践中新发现的一种疾病，并将其命名为“皮肤黏膜淋巴结综合症”[1]。该疾病的主要临床表现为高热不退、皮疹、结膜和口腔黏膜充血、淋巴结肿大，以及恢复期指趾脱皮等，不能用既往教科书上的疾病解释。川崎富作医师对1961—1967年间累积的50例患儿的症状、体征和临床转归进行了详细描述，提供了令人信服的临床资料，被誉为“描述性临床论文的杰作”(masterpiece of descriptive clinical writing)。该病后来在国际上被学界称为川崎病(Kawasaki disease)或川崎综合征(Kawasaki syndrome)。50多年来，川崎富作医师及全球范围内的科学家们从多方面展开研究，努力寻找川崎病的发病因素，探索其发病机制，取得了许多重要的进展，但仍留有诸多空白。

川崎病一开始被认为可能与过敏因素或病毒感染有关。大规模的流行病学调查为川崎病的病因学研究提供了线索[2]。川崎病的发病率存在明显的地区和种族间的差异，东亚地区为高发地区，且呈现不断增高的趋势。以5岁以下儿童为基数，日本1970年的川崎病发病率为10.1/10万，2018年增至359/10万，50年间增加约36倍；韩国2000年的川崎病发病率为73.7/10万，2014年增至194.7/10万，14年间增加了2.5倍；中国上海地区1998年的川崎病发病率为16.8/10万，2017年增至104.6/10万，20年间增加约5倍；此外，中国北京地区(2004年为55.1/10万)、中国台湾地区(2010年为83/10万)、中国香港地区(2000年为39/10万)的发病率也居高位。在欧美国家，川崎病发病率(<20/10万)常年处于较低水平，但这些国家中的东亚裔居民川崎病发病率较高，为平均水平的4倍。这种地区聚集性强烈提示环境因素如地理、气候、水质、大气，以及居住条件、饮食习惯、生活方式等可能与川崎病的发病相关；与欧美国家人群相比，东亚地区人群的发病率不断上升的趋势在时间上似乎与工业化进程相吻合，因此，工业化所带来的环境问题(如污染物)应引起足够的重视。另一方面，东亚裔居民的较高发病率提示种族的遗传背景可能在川崎病的发病中发挥一定作用，故应重视对遗传易感性进行研究。

川崎病四季均可发病，但不同国家和地区发病高峰的季节有所不同。我国北京、上海5—8月的发病率最高，日本和韩国1月和7—9月发病人数较多，中国台湾地区好发于夏季，美国、英国1—3月发病人数最多。这种季节性发病及无明显的人际传播特征，提示季节特异性病原微生物的感染可能参与川崎病的发病过程，但不是唯一的致病因素。能否在不同国家(地区)的发病高峰季节里，寻找到相似的环境因素或病原体，值得深入研究。2020年以来，新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)疫情流行导致川崎病发病的变化引起科学家们的关注。日本学者发现，新冠肺炎疫情流行期间川崎病的发病人数明显减少，其主要原因为社交隔离、人群流动减少，即人群与外界接触减少，故推测外界环境因素在川崎病发病中占据重要地位[3]。同时，针对西方国家在疫情流行期间类似川崎病的病例发生多系统炎症综合征的现象，我国学者发起一项多中心研究[4]；结果显示，与新冠肺炎疫情流行前3年相比，川崎病发病人数明显减少，川崎病的发病与新型冠状病毒感染没有直接联系，患者亦无多系统炎症综合征，提示种族遗传背景在川崎病发病中发挥一定的作用。

有研究[5-6]结果表明，川崎病是由致病因子(病原体或不明物质)触发机体异常免疫反应，导致急性全身性免疫损伤性中小血管炎发生。川崎病发病具有明显的年龄特征，6个月至4周岁儿童发病占80%以上，6个月以下及10岁以上发病者较少见，提示其发病可能受到该年龄阶段的免疫应答特点的影响。免疫系统发育始于胚胎时期，但出生后6个月以内的婴儿主要依靠母体的免疫因子，之后自身免疫系统逐渐成熟，一般到8岁时接近成人免疫水平，青春期达到完全成熟。川崎病在急性期主要为免疫紊乱，T细胞异常活化，激活B细胞，产生大量炎症因子如IL、TNF-α及抗内皮细胞自身抗体，导致血管炎症损伤。有研究[7]结果表明，金黄色葡萄球菌和A组链球菌作为超抗原激活T细胞和B细胞强烈的免疫反应，是造成川崎病患儿血管壁损伤的重要因素。另有研究[8]结果显示，川崎病患儿的血管病变组织中存在大量浸润的产IgA浆细胞、单核或巨噬细胞、CD8+T细胞。因此，免疫异常反应在川崎病发病中的重要地位毋容置疑，针对该环节的研究不仅有助于阐明川崎病的发病机制，而且有助于研发新的治疗药物，从而不断改进治疗效果。

针对免疫异常这一发病环节，近40年来川崎病急性期的初始治疗方案为大剂量静脉注射免疫球蛋白(IVIG)+阿司匹林口服，治疗后患者发热病程缩短，冠状动脉瘤发生显著减少[9]。然而，在接受该方案治疗的患者中，约20%发生IVIG无应答，提示存在个体差异。因此，2012年以来，许多学者探索采用其他免疫调节剂或生物因子作为补救治疗(rescue therapy)或联合用药，包括糖皮质激素、环孢素、甲氨蝶呤、英夫利昔及IL-6受体的抗体[10]。这些药物均能有效地缓解发热，降低炎症因子水平，减少皮肤黏膜炎症反应，但因样本量普遍较小，评价相关风险和益处的数据有限，尚需要更多大样本、多中心的研究来证实。

川崎病再发率为1%～3%，少数患者甚至有3或4次发病，再发间隔时间一般为3个月至1年，首次发病年龄<3岁是再发的危险因素[11-12]。此外，川崎病患儿同胞患病率为0.17%～0.24%，曾经罹患川崎病的夫妇，其子女川崎病患病率和同胞患病率分别增加5倍和6倍。此外，川崎病患儿以男孩多见，男女之比为1.5～1.8∶1。上述发现提示，川崎病的发病存在遗传易感性。因此，遗传因素在川崎病发生、发展中的作用近年来引起了广泛关注，主要有以下几个方面。①细胞因子：血管内皮生长因子(VEGF)[13]、TGF-β[14-15]、INF-γ[16]、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)[17]。②固有免疫：单核细胞或巨噬细胞与FCGR2A基因[18-19]、单核细胞与CD14基因和RETN基因[20-21]、巨噬细胞与SLC11A1基因[22]。③适应性免疫：B细胞与BLK基因[23]、 T细胞与ITPKC基因、CASP3基因[24-26]、 CD8+T细胞与CD40基因[27]、CD4+T细胞与微RNA-146a、TIFAB基因和CCR5基因[28]。尽管目前已鉴定的多数川崎病易感基因缺乏在研究人群以外的其他人群中进一步验证，临床应用比较有限，但针对遗传易感性的高风险人群的治疗已有成功案例的报道，为川崎病的个体化治疗带来了希望。

总之，尽管病因学目前尚未被完全阐明，但针对免疫紊乱的机制，尤其是遗传因素在川崎病的发生、发展中起重要作用将有助于开展精准的预防、诊断和治疗。