心房颤动导管消融后并发症的性别差异研究进展

吕华胜 汤宝鹏 芦颜美

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心起搏电生理科/新疆心电生理与心脏重塑重点实验室，新疆 乌鲁木齐 830054)

心房颤动(房颤)是心房电活动激活失调导致心房收缩无效和心室不规则激活为特征的心律失常。全球房颤患者>5 000万例，房颤的患病率和发病率均随年龄增长而逐步增加，其致残率、致死率以及医疗负担亦随之升高[1]，导管消融(catheter ablation，CA)作为房颤主要的治疗方式，术后并发症不可忽视，并发症一旦发生，可导致患者生活质量下降、住院时间延长、医保费用增加，以及存在致命的风险。有研究发现房颤患者CA后并发症存在性别差异，女性患者的并发症发生率显著高于男性，若增加对并发症性别差异的研究和重视预防，对患者进行分层和个体化治疗，优化CA的有效性和安全性，有望打破以上困局。现对此做一综述。

1 CA的现状

20世纪90年代，临床首次引入CA治疗房颤，在接下来的30年里，CA技术飞速发展，目前被推荐用于抗心律失常药无法控制的症状性房颤或不能耐受药物治疗的患者(ⅠA类)[1-2]，尤其在症状性房颤患者中，CA比单纯抗心律失常药治疗更有效，在维持窦性心律、改善生活质量和减少房颤复发方面优于抗心律失常药[3-6]。接受CA治疗的患者，其卒中和死亡发生的风险显著低于未接受CA治疗的患者[3，7]，部分房颤患者可达到永久治愈的效果[8]，CA现已作为房颤的一线治疗方案。在房颤合并慢性心力衰竭(心衰)患者中，CA可改善左室射血分数，并降低非计划再入院率和全因死亡率[9]，为ⅠB类推荐级别[2]。

当前CA的主要术式包括射频导管消融、冷冻消融和脉冲电场消融，其本质上都是实现肺静脉隔离(ⅠA类)[2]。住院期间CA后总体并发症发生率为2.80%～6.29%[3，10-12]，随着CA技术的发展和广泛应用，并发症发生率呈下降趋势。有研究[13]指出，房颤患者行CA后并发症存在性别差异，女性是术后并发症的独立危险因素。尽管女性接受房颤消融术的人数比男性少，但女性发生至少一种或总体并发症的发生率显著高于男性[4，10，14-16]，并且住院率和复发率增加[4]。房颤消融术后女性和男性患者的生活质量改善情况相当，但在所有时间点，女性患者报告的总体症状发生率高于男性患者。美国一项全国性研究[14]发现，在校正年龄、合并症和住院因素后，女性的任何并发症发生率仍较男性更高(AOR=1.39，P<0.000 1)。另一项研究[15]得到相似结论，在多变量分析中，女性房颤患者在CA期间发生至少一种重大并发症的概率约为男性的1.5倍。

2 CA后主要并发症的性别差异

CA后并发症有不同分类，根据文献报道，以并发症的严重程度和发病率为序，依次阐述心脏压塞、心房食管瘘、卒中事件、血管并发症、膈神经麻痹、肺静脉狭窄六种主要并发症的性别差异。

2.1 心脏压塞

心脏压塞是CA后常见但可致命的并发症，亦是围手术期死亡的主要因素。据报道，心脏压塞的发生率为1%～6%，额外的线性消融和较高的消融功率会增加填塞的风险[5，17]。Cheung等[14]对2010—2014年54 597例因房颤行射频导管消融的患者进行分析，结果显示心脏相关并发症(包括心脏穿孔、心包积液或心脏压塞)的发生率为1.8%，其中女性为2.2%，男性为1.6%，通过多变量逻辑回归和逆概率加权分析得出有性别差异(AOR=1.39，P=0.006)。另一项全国性研究[15]评估2004—2013年因房颤行CA的85 977例患者，在该研究的男性和女性患者中，心脏压塞的发生率分别为0.7%和1.3%(P<0.001)，心包积液发生率分别为3.5%和4.3%(P=0.004)，且需心包穿刺治疗的患者中女性仍多于男性(2.5% vs 1.5%)，但在术后外科手术干预上无统计学差异。Kaiser等[18]和Roh等[19]的研究也提出女性CA后心脏压塞的并发症发生率高于男性，但亦有研究的结果展现出CA后心脏压塞的性别差异结论并不一致，尤其是随着三维标测系统和接触传感导管等消融技术的持续发展，心脏压塞并发症的发病率似乎正逐年下降。韩国一项选取2006—2015年接受房颤消融术的9 175例患者的研究[4]中，术后心脏压塞并发症发生率的性别差异并不明显[3.9%(女性) vs 3.5%(男性)，P=0.365]。CABANA试验[5]和Hamaya等[20]的研究中，心脏压塞并发症的发生率在性别之间未发现显著差异。中国房颤CA后并发症研究的数据较少，南京[17]和广州[21]两项单中心研究中均未发现房颤CA后心脏压塞发生率的性别差异。

究其原因，或许是某些研究数据由于纳入了很久以前的患者，因此有可能显示出与当前概况的差异。在一些较大的医学中心，心脏压塞的发生率较低，经验不足的医学中心女性患者的心脏穿孔发生率高于有经验的医学中心(3.8% vs 1.3%，P=0.011)[13]，手术前获得患者知情同意时应考虑性别差异和医学中心经验。另有研究指出，不同术式并发症发生率不同，在使用冷冻消融行肺静脉隔离术后女性心脏压塞发生率显著低于使用射频导管消融[20，22]，而脉冲电场消融安全性较高[23]。综上所述，无论各研究结果有何差异，都提示对于女性患者更要格外重视，由于研究中大多数心脏压塞是术后在病房中被发现，所以术中和术后常规进行超声心动图检查至关重要，有助于监测和预防心脏压塞的发生，因为填塞延迟会引起生命危险。

2.2 心房食管瘘

心房食管瘘是CA后罕见却十分凶险的并发症，文献报告的心房食管瘘发生率为0.10%～0.25%，但死亡率可能达50%～80%[24-25]，因食管沿左心房后壁走行，与心房心内膜的解剖位置接近，左心房后壁消融期间的直接热损伤，可能随后导致食管附近发炎和潜在瘘管形成或损伤食管前动脉，从而导致食管坏死，形成心房食管瘘，最常见的表现为发热、乏力、恶心呕吐、呕血、黑便等表现，严重者引起卒中(空气栓塞或菌栓)、脓毒性休克或猝死[25]。心房食管瘘因早期很容易漏诊，大多数研究未发现明显的性别差异[4，11-13，22，24，26]。但也有一项研究[25]发现在食管糜烂和损伤的发病率上，男性似乎多于女性。另外，在CABANA试验[5]中，随机抽取413例女性和695例男性进行CA治疗，术后发现4例女性(1.1%)和1例男性(0.2%)出现了食管溃疡并发症。需注意的是，CA后如患者出现胸部不适需警惕食管损伤的可能，尤其出现和吞咽动作相关的胸痛症状时应及时行胃镜检查明确，并同时给予禁食、抑酸等治疗。胸部CT或磁共振成像是鉴别瘘管的最佳诊断方法，如果存在神经系统症状，颅脑CT或磁共振成像通常可显示栓塞现象。尽管缺乏支持性证据，但许多医生在CA后常规向患者开具质子泵抑制剂的处方，以减少这种可怕并发症的发生。冷冻消融比射频导管消融具有更低的食管损伤发生率，脉冲电场消融作为一种治疗房颤的新消融方法，快速实现所有肺静脉隔离后，未发现食管腔病变，但需更多的临床数据验证[24]。

2.3 卒中事件

女性被认为是心源性卒中的独立风险因素，在CHA2DS2-VASc评分中被赋予了2分。CA后血栓栓塞事件的发生率在男性和女性中均较低[26]。一项大型荟萃分析[27]中发现，在208 965次消融中共发生了902起血栓栓塞事件(总发生率为0.43%)，女性术后卒中发生率高于男性，男女发病率之比为0.39%：0.51%，女性卒中或短暂性脑缺血发作的相对风险增加约1/3。左心耳流速也存在性别差异，与同一风险组的男性相比，大多数有卒中病史的女性患者，其左心耳流速较低(P<0.001)，而在男性中未观察到这种分布(P=0.596)[28]。值得一提的是，雌激素水平差异可能影响卒中的发生，55～65岁的绝经期女性中雌二醇水平下降约60%，导致缺血性卒中的风险增加1倍[19]。在CHA2DS2-VASc评分≥2分的患者中，服用口服抗凝药物的女性患者比例高于男性，但新型口服抗凝药物剂量不足在女性患者中更为常见[29]。男女患者之间抗凝药物的药代动力学差异可能也在女性较高卒中发生率中起作用[27]，需确定女性患者围手术期和术后抗凝治疗的最佳策略，以平衡血栓形成和出血增加的风险。

2.4 血管并发症

血管并发症包括出血、血肿、夹层、假性动脉瘤和动静脉瘘，总体来说，出血并发症最常见[12]，血管并发症总体发病率为4.2%[14]，多项研究指出女性血管并发症高于男性。一项纳入人数最多的荟萃分析[27]选取2010—2020年的19项研究，包括244 353例接受CA的患者，得出射频导管消融后血管并发症的发生率在女性中显著较高(2.7%:1.5%)，大出血发生率女性为1.8%，男性为0.8%(OR=2.05，95%CI1.45～2.90)。同样，韩国的一项研究[12]在2007—2017年分三个时间段分别分析，纳入的14 425例病例中，术后出血并发症女性高于男性，但发生率在研究期间逐年减少。另外，在两项前瞻性研究[6，26]中，女性发生了更多的出血事件，提示对女性患者的血管操作要更为谨慎。

2.5 膈神经麻痹

膈神经麻痹是CA后特异性并发症，多为一过性，但仍有部分患者出现持续性状态，主要发生在右肺静脉消融期间，此时肺静脉与膈神经之间的距离最小，主要可能引起呼吸短促和运动耐力下降[14]。膈神经麻痹总体发生率很低，但女性的膈神经麻痹发生率估计是男性的两倍(0.57% vs 0.25%)[27]。一项冷冻消融与射频导管消融安全性对比的荟萃分析[22]得出同样的结论，并发现无论男女，行射频导管消融与心包积液并发症相关，而冷冻消融与膈神经麻痹相关。虽然膈神经麻痹总体发病率较低，建议在CA期间连续监测膈神经，尤其是女性患者。

2.6 肺静脉狭窄

肺静脉狭窄定义为消融后肺静脉直径或横截面积减小，2017版HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE房颤导管消融专家共识[30]根据管腔直径减少的百分比，将肺静脉狭窄的严重程度分为轻度(<50%)、中度(50%～70%)和重度(>70%)。一项前瞻性、多中心研究[31]在消融前和消融后90 d进行肺静脉CT或磁共振成像血管造影，发现在573例消融的肺静脉中，20.8%的患者有轻度或中度肺静脉狭窄，但无重度肺静脉狭窄，最常见的狭窄部位是窦口和左侧肺静脉，但尚未发现存在性别差异。目前关于肺静脉狭窄的报道较少，大多数肺静脉狭窄患者无症状，它很可能是一种诊断不足的并发症，临床上易忽略且误诊为其他疾病引起。

3 术后并发症性别差异的机制分析

引起女性CA后并发症风险增加的机制尚不明确，目前研究认为可能与解剖结构、发病年龄、消融时共病、非肺静脉触发灶以及社会经济学因素差异密切相关。

3.1 解剖结构的差异

血管并发症和心脏压塞是女性术后出现最多的并发症，解剖差异可能是这些性别差异的基础。女性血管并发症发生率较高可能是多因素的，女性血管直径小于男性，股动脉与其分支解剖关系密切，使女性静脉更难穿刺，并增加意外动脉穿刺的风险。女性中肥胖的比例较高，这是血管穿刺更困难的风险因素[15]。多项研究[5，27，32-33]表明，女性的心脏尺寸较小可能影响心腔内导管操作，在男性和女性中使用相同的导管，不仅增加了穿刺部位的血管并发症，还导致更高的心脏穿孔和房间隔穿刺错误的风险[5，31]。女性左心房小已被引证为与经房间隔穿刺相关的心包积液或心脏压塞发生率增加的潜在原因，随着心腔内超声使用的增加，穿孔的总体风险已降低，超声引导下血管穿刺的使用已被证明可减少CA后的血管并发症[34]。

3.2 发病年龄和共病差异

女性较高的并发症发生率可能部分归因于消融年龄较大和消融时共病[3，5，12，27，32-33，35]。在多变量分析中，高龄和女性与房颤患者较高的心房纤维化负荷相关[5]，心房内局部纤维化形成低电压区，导致心房结构中断，并促进折返发生而使房颤持续存在，纤维化程度较大的患者消融效果较差，这似乎是女性消融后复发率高的机制[36]。高龄是女性患者消融后并发症发生的一个特别强的独立预测因素。那么女性早期接受消融治疗可能有助于缩小两性之间在疗效和安全性方面的差距。房颤和心衰是常见的共存疾病，导致卒中和死亡风险增加。与男性相比，女性房颤患者发生心衰的风险更高[9]，女性的N末端脑钠肽前体水平高于男性[37]，射血分数下降是女性卒中的重要预测因素[38]，房颤合并心衰患者行射频导管消融后，血管和心脏压塞并发症发生率在女性均高于男性[35]。在临床实践中治疗房颤合并心衰患者时，需考虑性别差异带来的影响。

3.3 非肺静脉触发因素差异

非肺静脉触发在性别差异中起重要作用，虽然女性患者更常发生阵发性房颤，男性患者更常发生持续性房颤和长程持续性房颤[13，22，26，29，36-37]，但女性具有更多的非肺静脉触发灶[5，14，27，33，37]，增加非肺静脉部位的消融可能增加心脏穿孔和心脏压塞的风险。然而大多数研究未提供关于消融损伤的细节，因此很难评估在多大程度上可能导致女性并发症发生率的增加，与女性其他并发症相关的风险增加可能更难解释，总体上广泛消融策略对男性和女性都安全。

3.4 社会经济学因素的差异

女性房颤患者症状更严重，生活质量评分更低，抗心律失常药治疗无效率更高[6]。尽管如此，女性患者接受节律控制和消融治疗率较低，消融比例低于男性[3，4，6，13]，可能的原因是女性自己或医师治疗女性时往往不会将CA等侵入性手术作为早期治疗方案。此外，女性可能选择在房颤消融数量较少的医院和非教学医院进行手术，费用可能是重要因素。经验较少的医学中心的女性患者中并发症发生率增加，男性患者、有经验的术者和消融数量较多的医院与较低的并发症风险相关[12-13，34]。与男性相比，女性患者在接受消融治疗时病程较长，女性消融时机滞后会削弱手术的有效性[19]，可能是女性消融后复发率较高的原因之一[14]。

4 展望

房颤是一种动态进展的疾病，在人口老龄化的背景下，房颤的风险将不断放大，对医疗保健系统造成潜在的高负担。CA治疗可极大地改善房颤患者的预后，尽管考虑到女性患者心脏压塞、卒中和血管通路等并发症的风险较高，但围手术期总体安全性尚可， CA仍可在女性患者中开展，不应将性别作为选择房颤治疗策略的依据。相信在积极监测、未雨绸缪的规划下，随着消融和三维标测技术的发展，辅以超声引导，对女性患者进行早期消融、持续抗凝治疗、房颤知识宣教，以及选择有经验的医院可能有助于缩小性别间疗效和安全性的差距，需进一步的研究探讨性别差异的机制。通过对性别差异的全面了解，可优化CA的有效性和安全性，房颤患者将受益于个性化的预防和治疗，这在极大程度上减轻了房颤的公共卫生负担。