晚期早产儿急性呼吸窘迫综合征研究进展

李雅娟,丁方睿,郑军△（1.天津市蓟州区人民医院,天津 301900;.天津市中心妇产科医院,天津 300199）

晚期早产儿为妊娠34-36+6周分娩的新生儿，约占早产儿的60%-70%，2021年美国国家生命数据报告的统计显示：晚期早产儿死亡率达7.08%-7.96%，2010年-2020年十多年期间晚期早产儿的死亡率均为足月儿的4倍[1]。De Luca[3]等人对新生儿的死亡原因进行回顾性分析，结果表明呼吸困难是晚期早产儿入院主要原因，约占39.4%，呼吸困难所致死亡率在晚期早产儿中为62.7%，在足月儿中仅为9.1%。研究还发现呼吸窘迫（42.1%）是晚期早产儿最常见的问题之一，晚期早产儿发生RDS的风险为足月儿8倍。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种晚期早产儿常见的肺部急性炎症性疾病，主要表现为呼吸窘迫、低氧血症、肺顺应性下降，病理改变可见肺部炎性细胞浸润、肺泡上皮屏障破坏、毛细血管内皮损伤及渗透性增加[2]。从妊娠34-36周，肺的终末呼吸单位由有立方型II型和扁平型I型上皮细胞排列而成的肺泡囊状期（终末肺泡期）演变为主要由极薄的I型上皮细胞排列而成的成熟肺泡期（肺泡期），在功能上，这种不成熟的肺结构可能与肺内液体吸收延迟、表面活性物质不足和气体交换效率低下有关[4]。晚期早产儿绒毛膜羊膜炎和肺炎的高发病率可导致对肺部的直接损伤，减少表面活性物质的合成、释放和加工[4]。2015年，小儿急性肺损伤共识会议（PALICC）对小儿ARDS进行了定义和分类，PALICC标准的应用，使小儿ARDS死亡率明显下降[4]。2017年，国际上制定了晚期早产儿ARDS诊断标准，即蒙特勒标准，为晚期早产儿ARDS的临床诊断、治疗提供了参考[2]。与其他年龄段ARDS患者相比，晚期早产儿ARDS多叠加其他晚期早产儿疾病，且病情更加严重，病死率更高，需要高级呼吸支持、使用肺表面活性物质（PS）和必要的多器官综合支持。因此，本文将对晚期早产儿ARDS的发病机制、治疗方案进行分析，为提高晚期早产儿ARDS诊治水平、改善患儿预后提供参考。

1 晚期早产儿ARDS发病机制

ARDS的病理特征为肺泡-毛细血管损伤，大量的蛋白质、碎片在肺泡腔内蓄积，肺泡壁的增厚，透明膜的形成，导致肺水肿，大量炎性细胞浸润。ARDS是一个复杂的疾病过程，早期渗出期，弥漫性肺泡损伤及I型肺泡上皮细胞（AEC I）坏死，由于肺泡完整性的破坏，导致肺泡腔内的蛋白渗出增多，出现微血管损伤后肺水肿，从而影响气体交换；肺表面活性物质的稀释与功能紊乱导致肺顺应性降低，肺泡塌陷，炎症细胞聚集，炎症介质释放；纤维增生期，II型肺泡上皮细胞（AEC II）和成纤维细胞的增生，使肺组织修复重塑。晚期早产儿ARDS的病因较多，窒息、胎粪吸入、感染、酸中毒、肺损伤均可能导致发病[5-6]。ARDS与一般原发性PS分泌不足引起的呼吸窘迫综合征（RDS）不同，晚期早产儿RDS主要为糖尿病母亲婴儿、择期剖宫产、早产、SP-B基因突变等原因所致，而ARDS则是多种肺内外炎症性因素综合作用所致，炎症性是其主要特点[7]。在ARDS发生前，患儿即有全身炎症反应表现，促炎因子、炎性反应细胞水平升高，并通过“瀑布式”级联炎性反应，造成肺泡血管内皮、上皮细胞损伤，肺毛细血管屏障功能破坏[8-9]。随着炎症因子侵入肺组织，可造成急性肺水肿。同时，炎症反应还会引起PS灭活、降解增加，造成PS继发性缺乏，引起肺泡萎陷。由此可见，晚期早产儿ARDS的PS异常为炎症性病因的继发表现，在PS异常发生前，就已经出现了弥漫性肺泡损伤。此外，ARDS是一种临床综合征，而不是单一疾病，任何直接肺损伤、间接肺损伤均可能使全身性炎症反应启动，引起晚期早产儿ARDS。

2 治疗方案

2.1 呼吸支持 呼吸支持是晚期早产儿ARDS治疗的基础措施，但也是ARDS发生的危险因素。晚期早产儿ARDS均有肺部病变不均一性的特点，应用传统模式进行通气支持可能造成肺泡损伤，引起呼吸机所致肺损伤（VILI）。有证据表明[10-11]，高潮气量为VILI的危险因素。为预防VILI发生，PALICC标准建议采取肺保护性通气策略（PLVS）。PLVS的特点是维持适当PEEP及较小潮气量，可减轻通气引起的肺部损伤及全身炎症引起的生物损伤。根据一项随机对照试验结果显示，PLVS策略有助于降低晚期早产儿ARDS的死亡率[12-13]。虽然PLVS降低了VILI风险，但仍无法完全避免其发生，有学者在此基础上，建议采取超小潮气量通气的超PLVS策略（UPLVS），可改善PLVS策略的高PEEP通气、呼吸性酸中毒、高呼吸频率通气等问题。虽然小潮气量减少了肺损伤，但无法解决患儿肺泡萎陷的问题[14]。在这种情况下，促进了肺复张策略（LRM）的出现，该策略包括控制性肺膨胀（SI）与小潮气量合并最佳呼气末正压（PEEP）联合应用，是目前提出的ARDS肺开放和保护性通气策略的核心内容。该通气策略有利于改善ARDS氧合、减少呼吸机相关肺损伤，可使萎陷的肺泡复张，但其实际效果还有待临床证实。

高频震荡通气（HFOV）也具有低潮气量、高通气频率、气道压稳定等特点，可改善患儿氧合指数，加速CO2清除，减轻肺部炎症，保护肺组织[15-16]。但HFOV具有较高的气漏风险。有学者提出在重症小儿ARDS治疗中联合应用HFOV+LRM，可发挥更加显著的氧合作用，且对血流动力学参数影响较小。有学者建议对轻度晚期早产儿ARDS应用无创正压通气（NIPPV），或作为初始治疗方案，可改善通气状况，避免有创通气造成的损伤[17]。虽然有创机械通气需要进行气管插管，对患儿气道造成一定的损伤，同时大多需要镇静，以缓解患儿的痛苦和恐惧。然而，有创机械通气对于重症ARDS患儿在改善氧合和降低死亡风险方面更具优势。

2.2 PS替代疗法 PS在肺器官局部防御体系中具有重要作用，可阻止呼气末肺泡塌陷，改善肺顺应性及肺泡表面张力。有研究发现[18]，早期足量应用PS治疗可显著改善RDS晚期早产儿PaO2/FiO2、氧合指数、肺泡-动脉氧分压差（A-aDO2）、PaO2/PAO2。也有研究显示，在HFOV治疗基础上联合PS可缩短到机械通气时间。一般情况下，轻度ARDS患儿应用PS可明显获益，可控制其病情进展，而部分较为严重的ARDS患儿使用PS效果不明显，需要重复给药，甚至重复给药也无法缓解病情[19]。分析其原因，可能与炎症反应引起的PS失活、破坏、耗竭有关，也可能与PS首剂量不足、应用时间晚有关。同时，由于晚期早产儿ARDS具有复杂性，因此在应用PS时还存在诸多问题需要解决，例如最佳剂量、给药时机等[20-22]。

2.3 体外膜肺氧合（ECMO）治疗 ECMO被认为是目前唯一对常规治疗无效ARDS患儿有效的救治方法，是现阶段最高级别的支持技术。应用ECMO后，可替代患儿部分肺功能，保证血氧供应，为肺功能恢复争取时间。以往有研究显示，ECMO救治胎粪吸入综合征的存活率为94%，晚期早产儿肺动脉高压存活率为77%，晚期早产儿ARDS存活率为84%[23-26]。但由于其费用高昂、对临床技术及管理要求较高，目前只作为终极治疗手段。

3 展望

晚期早产儿ARDS的病理生理改变、发病机制具有复杂性，目前常用治疗方案主要为呼吸支持、PS替代治疗、ECMO等，但各治疗方案的有效性、安全性仍需要临床验证，并需要对现有方案进行优化，在提高治疗效果的同时，尽量减少相关并发症，改善患儿远期预后。