食管鳞癌患者也能从PD-1单抗联合化疗中显著获益

近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰教授团队在美国临床肿瘤学会（ASCO）会刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表了题为“PD-1单抗联合化疗一线治疗PD-L1低表达食管鳞状细胞癌的临床获益：一项基于JUPITER-06的事后分析及荟萃分析”的研究论文。

该研究围绕晚期食管鳞癌一线治疗中PD-L1低表达患者是否能够真正从PD-1单抗联合化疗策略中取得显著临床获益，对这一争议问题进行了深入探究，研究结果为PD-1单抗联合化疗在PD-L1低表达食管鳞癌人群中的应用提供了新的证据支持，也揭示了化疗联合免疫治疗在疗效预测标志物上与免疫单药治疗的差异性，为后续的研究指明了方向。

食管癌发病率高、预后差。我国是食管癌的高发国家，每年的发病和死亡负担占到全球的近一半。我国食管癌患者中90%以上的组织病理类型为食管鳞癌，与欧美国家以腺癌为主的情况存在较大差异。因此，探索食管鳞癌有效的治疗策略对于改善我国食管癌患者的生存时间具有重大意义。

长期以来，晚期食管鳞癌的标准一线治疗为含铂双药化疗，但其疗效欠佳，中位生存时间不足一年。2022年初，由徐瑞华、王峰教授牵头，联合国内72家单位共同完成的JUPITER-06研究全文发表，报告了特瑞普利单抗（国产新药PD-1单抗）联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌大型III期临床研究的结果，将晚期食管鳞癌一线治疗的有效率提高到了70%，中位生存期更是突破一年大关，达到17个月，为晚期食管鳞癌的治疗带来了巨大转机。并且，亚组分析显示，无论是PD-L1高表达（CPS≥10）还是PD-L1低表达（CPS＜10）患者，均能从特瑞普利单抗联合化疗中取得显著临床获益。

然而，在KEYNOTE-590、CheckMate 648研究中，PD-L1低表达患者（CPS＜10或TPS＜1%）接受PD-1单抗联合化疗却未显示出显著优于安慰剂联合化疗的临床获益；国际上两大药物审批机构美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）在该问题上也存在着巨大分歧，美国食品药品监督管理局批准了该联合疗法在全人群中的应用，而欧洲药品管理局却仅批准了其在PD-L1高表达人群（CPS≥10或TPS≥1%）中的应用，学术界对于PD-L1低表达食管鳞癌患者是否能够真正从PD-1单抗联合化疗策略中取得临床获益仍存在诸多争议，亟待更多的证据进一步厘清。

因此，基于JUPITER-06研究，研究团队进一步以肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）划分PD-L1高表达和低表达人群，对肿瘤细胞阳性比例分数亚组的获益情况进行了深入分析，结果显示，无论是以联合阳性分数（CPS）还是肿瘤细胞阳性比例分数进行划分，无论是PD-L1高表达还是低表达患者，无论是在有效率（ORR）、响应持续时间（DoR）、无进展生存时间（PFS）还是总生存时间（OS）上，特瑞普利单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗均能带来显著临床获益。

由于不同研究在纳入人群、PD-L1检测方法及化疗方案等方面存在异质性，为进一步探索PD-1单抗联合化疗能否为PD-L1低表达食管鳞癌患者带来真正临床获益，该研究综合目前国际上探究PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌的五项大型III期临床试验，即KEYNOTE-590、CheckMate 648、ESCORT-1st、JUPITER-06以及ORIENT-15研究的数据，进行了荟萃分析（meta-analysis）。结果表明，无论是基于肿瘤细胞阳性比例分数还是联合阳性分数进行划分，无论是在有效率（ORR）、无进展生存时间（PFS）还是总生存时间（OS）上，PD-L1低表达的食管鳞癌患者（TPS＜1%或CPS＜10）接受PD-1单抗联合化疗相较于单纯化疗同样均能带来更为显著的临床获益。

总之，该研究结果表明，在晚期食管鳞癌一线治疗中，PD-1单抗联合化疗在PD-L1低表达人群中的疗效仍显著优于单纯化疗，为联合疗法在PD-L1低表达食管鳞癌患者中的应用增添了新的、强有力的证据。并且，该研究提示在化疗联合PD-1单抗治疗的模式下，PD-L1并不是一个好的疗效预测指标，仍有待进一步探索更优的疗效预测标志物来指导联合方案的精准应用。未来，基于JUPITER-06研究的基因组学分析将带来更多新的认识。