战伤快速止血材料发展回顾与展望

郭 静，彭碧波，刘小丽，李胜男，郑静晨

损伤导致的大出血仍然是战伤死亡的第一大原因，多次战伤数据显示50%～80%伤后死亡原因是致命性大出血，只有18%左右大出血伤员通过有效止血得以获救[1]。传统的止血方法如创面灼烧止血、伤口纱布包扎和伤肢绷带包扎等对于大出血止血效果有限，快速高效的止血材料仍需进一步研究[2]。本文对不同时期战场快速止血材料的理论研究与实际应用效果进行综述，总结不同材料的止血机理与效果，以期为未来新型止血材料研发提供借鉴。

1 冷兵器战争至第一次世界大战之前时期战伤出血的急救止血材料与止血方法研究

1.1 冷兵器时期的急救止血材料与止血方法研究古代各国的止血方法与止血药物大多停留在经验与直观层面，缺乏止血机理与药理机理探索。古代埃及人使用一种含油脂、大麦和蜂蜡的混合物来止血[3]。公元1世纪，罗马医学作家塞尔苏斯在他编写的百科全书中首次记录了完整的外伤治疗方法，在欧洲一直到中世纪还流行用创面烧灼止血。古代的印度人使用一种动物内脏和红砂的混合物来止血[4]。中国古代第一部方剂书为战国时期的《五十二病方》（距今约2000年），书中记载有艾草止血的方法；三国两晋南北朝时期的《刘涓子鬼遗方》载录止血药方剂；烧烙加热法最早在东晋葛洪所著的《肘后备急方》中出现[5]；唐代开始，止血药物与止血方剂大量增加；在元代和明代已普遍地使用压迫止血和结扎止血的方法止血；在清代，人们用明矾粉末和树脂的混合物涂敷在因为阉割所造成的伤口上进行止血[6]。

1.2 拿破仑战争时期止血材料与止血方法研究17世纪30年代，德国科学家弗里德里·希冯埃斯赫发明了三角巾止血法，三角巾可用于全身各处伤口包扎与止血，并用于骨折固定。三角巾被发明后，很快成为火线首选的急救材料[7]。但是三角巾对于股动脉、腋动脉等大血管出血或大面积伤口的出血几乎无效，这迫使人们进一步寻找其它止血材料。1718年Petit研制成功螺旋止血带用于战伤急救止血。在拿破仑战争时期（是指1803-1815爆发的各场战争），战场武器杀伤力增加，滑膛枪与火炮引起的火器伤与传统的冷兵器刀剑刺伤并存，单次战斗产生的出血伤员比例增加，伤情更加复杂。拿破仑的大医官Baron Dominque Jean Larrey被誉为世界急救医学与军事医学之父[8]，在应对战场产生的大量伤员时，他改变了以前在战斗结束后打扫战场时才处理伤员的传统做法，创立现场急救，将止血、包扎、固定、搬运四大技术纳入现场急救内容，并制定战伤分类规则与医疗后送规则。这标志着急救止血纳入现代急救医学研究范畴。

2 两次世界大战以来国内外战伤止血材料的研究与发展

2.1 传统的三角巾、绷带和敷料的使用1914-07-28至1918-11-11在第一次世界大战（World War I，WWI）中，各种新式武器如飞机、坦克、大炮、毒气相继投入战争，参战各方兵力约6 500万人，约1 000万人受伤。1939-09-01至1945-09-02在第二次世界大战（World War II，WWII）中，陆、海、空立体作战式样出现，原子弹投入使用，参战各方共约7 000万人死亡，共约1.3亿人受伤。两次世界大战产生大量出血伤员，用棉花制作成的棉布三角巾、纱布和绷带为代表的止血材料应用受到检验，其特点操作简单、使用方便、容易掌握、包扎面积大、价格便宜、生产简单，在当时成为世界各国军队战伤止血的基本工具。棉花是一种纤维素聚合物，具有比木质纤维素高得多的聚合度和结晶度，可以通过高亲水性和表面的负电荷而引发血小板活化和聚集，增加止血作用。 两次世界大战结束后，美军又继续参加朝鲜战争、越南战争、海湾战争、科索沃战争、伊拉克战争、阿富汗战争等战争，不断地总结战伤救护经验教训，在越南战争中美军阵亡率下降到24%，相比而言，美军在第二次世界大战期间，战场阵亡率为30%。而美军把阵亡率下降归功于止血技术改进[9]。

2.2 传统橡胶止血带改进为卡式止血带自从二战时期开始，美国对空降部队和飞行员设计的单兵急救包内就配备止血带，用于捆扎伤口上方肢体位置，阻断血流，减少失血。从1993年，将传统的橡胶止血带改换为卡式止血带，并由美国海军特种作战司令部开始实施相关研究[10]。2001年，美国国防部组织成立了战术战伤救护委员会（Committee of Tactical Combat Casualty Care，CoTCCC）并更新战术战伤救治（Tactical Conbat Casualty Care，TCCC）指南，TCCC指南仍将止血带的使用作为战术性质的战伤救护的基本技术，用于院前控制出血[11]。指南强调，火线救护阶段要求止血带只需直接扎在军装上，尽量靠近伤侧肢体近心端，不追求止血带的精准位置。对于四肢严重出血，即在伤口近心端5～8 cm紧贴皮肤扎止血带；如躯干出血，推荐使用止血纱布进行填塞加压止血。TCCC指南的推广和运用使得美军伤死率从二战时的19.1%，越南战争的15.8%降至阿富汗/伊拉克战争的9.4%，达到历史最低点[12]。总结第二次世界大战以来多次战斗中的战死率，美军对战术区域应用止血带给予了高度评价，止血带被认为是降低出血引起的死亡率的重要因素[13]。在完成卡式止血带的应用研究后，美军又开始着手充气止血带和棘齿状止血带研究，结果发现充气止血带对上、下肢止血成功率均为100%；棘齿状止血带上肢止血成功率为92.9%，下肢为84.6%[14]。目前，美国新型单兵急救包和软包囊式急救包，都装配旋压止血带[15]，旋压止血带在伊拉克和阿富汗战争中被证实是肢体大出血最为简单有效的止血方式[16]。

2.3 沸石止血敷料研究成功投入应用颗粒状沸石止血敷料，主要成分是氧化硅、铝、钠、镁和少量硅，具有分子筛吸附离子交换性和催化功能，多孔状结构表面钙离子是促进凝血的因子[17]。在上世纪80年代，由美国科学家赫希偶然发现沸石止血作用[18]。2003年，美军在阿富汗战争以及伊拉克战争中使用止血海绵进行战伤伤口止血，覆盖在出血伤口上，证实具有加速凝血过程， 使血痂提早形成的作用。在伊拉克战争中，美军甚至使用止血海绵对动脉喷射状出血进行止血尝试[19]。2008年战术战伤救治指南规定，第2代止血敷料替代沸石海绵[20]，颗粒状沸石敷料于2012年列装于美军/北约军队[21]。沸石止血材料甚至对于止血带或加压包扎敷料不能有效发挥作用的创伤部位（如腹股沟伤）也可以有效止血[22]。沸石止血材料已通过美国联邦食品与药品监督局审核批准使用，但沸石材料遇水释放热量，引起热损伤，仍需进一步临床实验研究完善[23]。新一代QuickClot ACS＋将沸石粒包裹在纱布包内，可与伤口有效接触并在手术时可轻易移除[24]。

2.4 壳聚糖的止血敷料研究成功投入应用自1983年Malette W G等首次发现壳聚糖的止血功能后，壳聚糖的研究很快在全世界铺开。壳聚糖类基本单位是葡萄糖胺，可以从甲壳类动物（如海蟹、龙虾等）的壳中提取并经脱乙酰化而成的一种多聚糖胺，人体内自身也有合成。壳聚糖与人体细胞有良好的亲和性，无排斥反应，生物相容性好，可以生物降解。壳聚糖的止血性在于壳聚糖带有一定量的电荷，它的分子可以直接将创面上的红细胞连接在一起，促使血液凝固，从而达到止血效果。在严重外伤试验中，壳聚糖敷料在1～5 min即可止血[25]。壳聚糖敷料止血快，但形成的血痂易脱落是其缺点。壳聚糖类敷料是第1代的壳聚糖产品，战术战伤救治指南将其列为首选止血敷料[26]。止血颗粒（Celox，CE）是第2代壳聚糖产品，不依赖冻干技术，产品无明显缺点，可用于不同类型出血，但第2代壳聚糖止血粉不具有生物可吸收性，手术前必须从伤口移除。第3代壳聚糖敷料凯特止速效止血纱布，结合壳聚糖止血功能和纱布柔韧特性，可适用于大范围的伤口止血，该产品正在被美军常规部队、特种作战部队和地方急救机构作为止血产品。2013年美国国家急诊服务系统批准将第3代壳聚糖止血敷料用于院前急救。壳聚糖类的止血材料在降解后呈酸性，在体内会导致急性炎症反应和慢性炎症，影响创伤愈合，并形成严重瘢痕组织[27]，这是壳聚糖材料的一个缺点。

2.5 生物止血材料的应用生物止血材料种类很多，但急救应用局限于腔内止血与窦道填塞止血。生物止血材料主要包括氧化纤维素、医用止血明胶、胶原蛋白和α-氰基丙酯酯类等。纤维素、淀粉和蔗糖都是植物细胞特有的多糖。人们在1945年就开展了氧化纤维素类材料研究，发现氧化纤维素可当作止血材料，无毒性，并具有良好的生物相容性和生物降解性好等独特优势[28]。2000年美国Medafor公司生产阿里斯泰止血粉成为全球唯一的纯植物源性的止血材料，专利属于美国军方。产品是将马铃薯淀粉提纯去除植物蛋白只留下植物多糖，再经28 d的乳化胶联工艺生成直径为100μm，表面均布2～3万个孔的多聚糖球形颗粒，微孔多聚糖颗粒表面的微孔起到分子筛作用，具有强吸水性，可在瞬间吸取血液中的水分，并将血液中的有形成分如凝血因子、血小板、纤维蛋白、红细胞等聚集在颗粒表面，同时启动激活并加快加强了内源性凝血机制，在临床应用显示了很好的止血效果，可以室温储存，保质期长，但其价格昂贵。Medafor公司后又研发出多孔止血淀粉（Porous Hemostatic Starch，PHS），生产成本大大低于阿里斯泰止血粉[29]。胶原蛋白是人体细胞外蛋白质，是人体正常组织结构的主要成分之一，约占人体体重的6%，它是曲3条肽链拧成螺旋形的纤维状蛋白质。胶原蛋白可使血液凝固，具有凝血功能，用作伤口止血敷料。海绵状的胶原蛋白能吸收脑脊髓液，可分开脑与脑上组织且无严重的发炎现象，所以亦可作为破损之脑膜取代物之用。医用止血明胶吸收的血液最多可达其质量的40倍，并膨胀至其初始尺寸的2倍，用于子弹伤窦道填塞止血[30]，但过度“膨胀”挤压邻近组织，因此不能在血管内使用[31]。α-氰基丙烯酸酯是组成瞬干胶的主要成分和有效成分，化学式：CH2=C（CN）-COO-C2H5。瞬干胶是由美国发明家哈利·库弗任职于柯达公司时所发明，在1958年量产上市。发明者因此产品于2010年获颁美国国家科技创新奖章。2010年，军事医学科学院和解放军总医院共同研发了α-氰基丙烯酸酯，以其对伤口进行封闭黏合达到止血隔离的目的[32]。

3 未来战争新概念武器伤对止血材料的新要求

3.1 新概念武器损伤对止血材料提出新要求新概念武器的致伤机理不同于传统的冷兵器与火器，新概念武器致伤因子多样，损伤救治要求不一样。例如，燃料空气炸弹和穿甲弹，爆炸后产生强大的冲击波、高热和缺氧，使人员发生冲击伤、烧伤和窒息等复合伤；激光武器把能量集中发射到目标上产生热破坏、力学破坏和辐射破坏等效应，目标表层被加热熔融、气化，产生爆震波，加重人员损伤[33]。次声武器发送次声波与人体发生共振，当人体器官的固有频率（内脏为4～6 Hz，头部为8～12 Hz）恰好在次声波的频率范围内时，共振的器官或组织发生位移、变形扭曲造成组织碎裂崩解；上述新概念武器损伤的特殊性，特别是腔内组织与器官严重损伤，传统的棉质止血材料无法发挥有效作用。

3.2 具有可吸收性的止血材料内脏出血或深部窦道填塞止血，要求填塞材料具有可吸收性。贯通伤伤及腹腔内肝脾肾等实体器官，形成出血窦道，现场填塞止血，后送到野战医院或专科手术医院，需要再次手术，清理伤口。如果止血材料为可吸收止血材料，则可避免更换敷料时将已与创面血痂紧密联接在一起的敷料撕脱下来，如股动脉，引起再次出血。2015-12美国食品及药物管理局批准XStat[34]作为出血窦道止血材料投入使用。XStat类似一个注射器，里面装经过特殊处理的微型药棉，XStat的药棉主要由植物来源的纤维素海绵颗粒，包含壳聚糖、纤维素和膨胀海绵，它结合了促凝、吸收和填塞的特性。一旦压迫的纤维素海绵被输送进出血窦道里，XStat的药棉能在20 s内轴向膨胀10倍，从而闭合伤口，可以在体内停留4 h。每个药棉片宽9.8 mm，高4～5 mm，可以吸收3 ml血液或体液。每管注射器中有92个海绵片，约可以吸收300 ml血液。一次需要使用多少个药棉片，取决于伤口的面积和深度。每个药棉片上还带有“X”记号，可以在X光下看到，帮助医生发现和取出药棉，而后缝合伤口。XStat最初是为军事创伤开发，旨在用于战场四肢枪弹伤造成的深长而狭窄的伤。但XStat在非创伤性出血中的应用也有应用报道，特别是在产科领域作为产后出血的填塞剂[35]。

3.3 特殊环境下战伤对止血材料有特殊要求 高原高寒地区，风大沙多，紫外线辐射强，特别是氧分压偏低。例如，我国青藏高原医疗队任务区域大气压为58.5 Kpa，氧分压为12.3 Kpa，约为平原地区的59%[36]。极端环境因素对止血材料的防冻性、便利性，生物降解性、杀菌消炎作用、保质期等因素需要重新考虑[37]。目前，极端环境下止血材料的相关研究与创新较少，是未来科学研究发展的新方向。

4 小结与展望

4.1 国内外战伤止血材料研发的整体规律添加凝血活性物质，激活人体凝血反应或者利用物理作用粘附、堵塞血管是当前止血材料的基本原理。目前止血材料分为三类：第一类如纤维类止血材料，通过提高伤口部位凝血成分浓度加速产生凝血；第二类如高分子多糖类和无机类沸石等，通过材料的物理或化学作用使伤口部位自身的凝血成分浓缩、聚集，从而加速凝血；第三类为生物止血材料的类型，主要包括了氧化纤维素与氧化纤维素网、α-氰基丙酯酯类、医用止血明胶、纤维胶原与胶原纤维网等，利用材料对组织很强的粘着力直接封闭创面，主要应用于临床的腔室手术中。止血材料的多样性，正是人类深入研究的表现，当前研究并未终结。

4.2 研发理想的止血新材料理想的止血材料具有多重特点，为人类开发新型止血材料提供了研究方向。理想的止血敷料具有以下特点：快速止血；无毒副作用，不会引起疼痛和热损伤；可生物降解，不增加感染风险；容易去除而不会留下残留物；随取随用，轻便耐用；在极端环境中作用稳定，使用方便，保质期长；价格低廉。目前尚无一种止血材料具备以上全部特点，因此理想止血材料的特点为人类研发新型止血材料提供了方向。由于纤维蛋白类止血材料与α-氰基丙烯酸酯类材料，短期内成本不会下降，因此不可能成为广泛使用的战伤止血材料，开发沸石与壳聚糖类止血材料有现实意义[38]。

4.3 纳米银和沸石纤维混纺的止血新型材料本文提出的两种新型材料，止血兼具抗菌作用。在目前生产技术条件下，由载沸石纤维与载银棉纤维混纺制作的三角巾有望成为抗菌止血双重功效的新型止血材料，其专利申请已在中国受理（申请号或专利号为202110994038.5）。这种材料的药理机制在于：沸石中富含的钙离子已被证实具有良好促进止血的作用，而纳米银离子对多种革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、霉菌等有强烈的、持久的、稳定的杀菌和抑菌作用。沸石纤维与纳米银纤维混纺制成的三角巾，高温灭菌消毒后，可长期储存，随时取用，有望成为一种止血兼具抑菌功能的新型止血材料，并且能够实现军民皆可使用的理想型止血材料。

综上所述，以传统的棉纤维为载体，加载壳聚糖、钙离子、银离子等药理活性的止血材料仍然是未来一段时期研究的重点方向与广泛使用的止血材料。加载有药物活性的钙离子、银离子到棉纤维之上，为新型止血材料研发提供了一条广阔的道路。