植物活性成分降尿酸的研究进展

王金佩，赵锦荣*，杨力侠，赵 东，刘文娟，郭 蕊

(1.西安外事学院医学院，陕西 西安 710077；2.精准抗衰健康产品研发与转化陕西省高校工程研究中心，陕西 西安 710077)

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是指血清中尿酸水平超过6.8 mg·dL-1或408 μmol·L-1，是导致痛风和肾结石发生的主要危险因素，可加速肾脏和心血管疾病的进展[1]。随着社会的发展以及人们生活水平的提高，高尿酸血症的发病率逐年上升，已经成为继高血压、高血脂和高血糖之后的“第四高”，由高尿酸血症引起的痛风、肾结石以及心血管疾病等严重影响人们的工作生活，并带来极大的经济负担。高尿酸血症形成的原因主要是体内尿酸生成过多或排泄过少，与体内嘌呤核苷酸代谢异常有关[2]。目前高尿酸血症主要是通过药物治疗，但是现有的药物治疗会引起较强的不良反应，比如急性肝损伤、肾功能衰竭等严重副作用[3]。因此，开发能够降低体内尿酸水平且副作用小的药物极其必要。

植物活性成分在维护人体健康、调节生理功能、防治慢性病等方面有重要作用。近些年，多项研究表明一些植物特别是药用植物的一些活性成分在降尿酸方面展现出良好的效果[4]。除此之外，植物活性成分来源广泛，安全性较高，副作用很小甚至没有，具有多位点、多层次的靶点，已成为研究的热点，为治疗高尿酸血症提供了新的方向。作者在分析高尿酸血症病理特性的基础上，主要对黄酮类、多酚类、皂苷类、多糖类等植物活性成分降尿酸的机理研究进展进行阐述，以期为降尿酸食品和药物的研发提供理论基础。

1 高尿酸血症的病理特性

在人体内，尿酸是嘌呤类化合物分解代谢的最终产物。临床上，以空腹时血清中尿酸水平来判断，男性高于416 μmol·L-1、女性高于357 μmol·L-1即为高尿酸。尿酸在体内过度积累导致高尿酸血症，并形成尿酸盐晶体，造成痛风以及肾功能损伤。

预防和治疗高尿酸血症的方法一般是降低血清中的尿酸水平。尿酸的生成主要是由嘌呤代谢关键酶调控，尿酸的排泄是由尿酸转运蛋白和有机阴离子转运体调控。 研究表明，调控尿酸生成的关键酶包括腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)和黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOD)[5-6]。ADA主要是催化腺嘌呤核苷转化为次黄嘌呤核苷，再经核苷磷酸化酶作用转化为次黄嘌呤，最终生成尿酸，是一个间接酶；XOD主要在肝脏中合成，是生成尿酸的关键酶，催化次黄嘌呤和黄嘌呤最终生成尿酸。因此，ADA、XOD是治疗高尿酸血症的重要靶点之一。别嘌呤醇和非布司他是临床上治疗高尿酸血症最常用的两种药物，可通过靶向XOD降低尿酸水平，但会产生副作用，如肾脏和胃肠道毒性、肝脏和肾脏损伤等[7]。

尿酸的代谢是一个复杂的过程，尿酸转运蛋白在促进排泄和抑制重吸收过程中发挥重要作用，是治疗高尿酸血症的重要靶点。主要包括两大类：尿酸重吸收转运蛋白，包括尿酸阴离子转运蛋白1(URAT1)、有机阴离子转运蛋白4(OAT4)和葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)；尿酸排泄转运蛋白，包括有机阴离子转运蛋白1(OAT1)、有机阴离子转运蛋白3(OAT3)、尿酸转运蛋白(UAT)、多药耐药蛋白4(MRP4/ABCC4)、三磷酸腺苷结合转运蛋白G2(ABCG2)等[8-11]。促进尿酸排泄的药物有苯溴马隆、雷西纳德等。苯溴马隆是一种强效的促尿酸排泄药物，通过抑制肾近端小管URAT1来抑制肾小管尿酸重吸收；雷西纳德同时抑制URAT1和OAT4的表达。然而这些药物有副作用，患者难以忍受[3,7]。因此，新药的开发势在必行。

2 植物活性成分降尿酸的作用方式

ADA和XOD是调控尿酸生成的关键酶，尿酸的排泄及重吸收与多种转运蛋白如OAT1、OAT3、OAT4、URAT1、GLUT9、BCRP、ABCG2、MRP4、NPT1、NTP4等有关[9]。植物活性成分可通过多种途径降低血清中尿酸水平，比如通过抑制ADA或XOD的活性来减少尿酸的生成，通过下调URAT1、GLUT9或OAT4的表达来减少尿酸重吸收，通过上调ABCG2、OAT1或OAT3的表达来促进尿酸排泄，还可通过抗炎、抑制氧化应激、保护肾脏等改善高尿酸血症。

3 植物活性成分降尿酸的作用机理

植物活性成分来源广、使用方便、安全性高、功效大，受到研究者的广泛关注，多个团队已经探究了不同植物活性成分降尿酸的机理，为高尿酸血症的新药研发提供了可行方向。

3.1 黄酮类

黄酮类化合物存在于多种植物中，具有广泛的生物活性，一般含有2个苯环和1个杂环，其中含羟基的苯环具有较强的XOD抑制活性[12]。由于黄酮类化合物的广泛存在，其降尿酸作用已成为研究热点。

芦丁是一种天然的黄酮苷，存在于橙皮、番茄、菊花等中。Chen等[13]研究发现，芦丁可通过下调小鼠肾脏GLUT9和URAT1的表达、上调OAT1和有机阳离子/肉碱转运体的表达来显著降低高尿酸血症小鼠血清中尿酸、肌酐和血尿素氮水平，并增加尿酸排泄量。槲皮素是一种天然黄酮醇类化合物，很多中药中都含有槲皮素，如槐米、菊花、车前子等。槲皮素具有潜在的降尿酸作用，目前已有多篇文献报道了槲皮素具有较强的XOD抑制活性[14]。陈海青等[15]研究表明，槲皮素可显著抑制肝脏和肠道中GLUT9的表达，促进ABCG2的表达，具有良好的降尿酸作用。芦丁和槲皮素[16]可阻断NLRP3炎性小体的激活，改善信号传导损伤，减少肾脏脂质积聚，修复肾损伤。目前关于芦丁、槲皮素降尿酸作用研究大部分都是基于模型动物，少部分是基于人体细胞水平[17-19]。

芒果苷是知母根茎中抗病毒的活性成分，是一种双苯吡酮类黄酮类化合物，具有抑制尿酸生成和促进尿酸排泄的双重作用。Yang等[20]研究发现，芒果苷可能是通过下调URAT1、GLUT9和有机阴离子转运蛋白10(OAT10)的表达来抑制尿酸盐的重吸收，从而达到降低尿酸水平的目的。徐象威等[21]研究发现，芒果苷可通过调节小鼠ABCG2的表达来改善高尿酸血症。Qin等[22]研究发现，芒果苷苷元衍生物J99745可抑制XOD活性、显著下调肾脏URAT1的表达、显著缓解模型小鼠的肾损伤等，说明芒果苷可通过多种途径降尿酸。

葛根素是从中药葛根中分离出来的一种异黄酮类活性成分。史珅等[23]研究发现，葛根素通过抑制XOD活性增大尿酸在尿液中的溶解度，从而抑制机体的尿酸水平升高。张洪长等[24]通过细胞实验发现，葛根素可通过促进ABCG2的表达上调来降低尿酸水平。

芹菜素是一种广泛存在的黄酮类化合物。缪明星等[25]研究发现，芹菜素可下调高尿酸血症小鼠URAT1的表达，降低肾脏尿酸盐重吸收能力，并可上调肾脏转运蛋白表达水平，从而改善小鼠高尿酸血症。此外，异荭草苷通过抑制XOD活性和调节TLR4-NLRP3炎性小体信号通路发挥降尿酸作用[26]；山奈酚以竞争方式抑制XOD活性[27]；花青素、染料木素、槐花苷等均已被证实具有XOD抑制活性。

黄酮类化合物主要是在抑制尿酸生成和重吸收方面发挥重要作用，研究较深入，但在细胞和临床应用研究中比较缺乏。

3.2 多酚类

多酚类化合物是一类具有多元酚结构的次生代谢物，具有抗氧化和抗炎的作用。白藜芦醇是一种非黄酮类多酚有机化合物，是许多植物受到刺激时产生的一种抗毒素，主要是通过减少尿酸的重吸收和抑制炎症因子来达到降尿酸的目的。Lee等[28]通过大鼠实验发现，白藜芦醇通过下调URAT1的表达来减少尿酸在肾细胞中的重吸收。Zhang等[29]研究发现，白藜芦醇可能通过TLR4和NLRP3信号通路改善肾脏炎症，降低胰岛素抵抗小鼠肾脏中尿酸转运蛋白的表达，从而降低尿酸水平。白藜芦醇对痛风和类风湿关节炎细胞的炎症因子有很强的抑制作用，可降低血液中炎症因子的浓度，从而达到抗炎效果[30-31]。

姜黄素是一种低分子多酚类化合物，是姜黄的主要功效成分之一。Xu等[32]、Ao等[33]研究发现，姜黄素通过抑制XOD活性、下调URAT1的表达来降低尿酸水平，而且具有保肝护肾的作用。Zhu等[34]研究发现，绿茶多酚的主要成分表没食子儿茶素-3-没食子酸酯可以降低XOD的活性，下调GLUT9和URAT1的表达，具有明显的降尿酸和肾保护作用。Jiang等[35]研究发现，匙叶鼠曲草提取物咖啡因奎宁酸通过抑制XOD活性，下调高尿酸血症模型小鼠URAT1、GLUT9的表达，上调OAT1的表达来降低尿酸水平。Wan等[36]通过大鼠体内体外实验发现，咖啡酸可抑制XOD活性，同时下调 URAT1和GLUT9的表达，上调OAT1和ABCG2的表达，具有抑制尿酸生成、重吸收及促进尿酸排泄的作用。此外，羟基肉桂酸、紫草酸、丹酚酸、鞣花酸、缬草酸等均被报道具有较强的XOD抑制活性，具体作用机制还有待研究。

大部分多酚类化合物都是通过抑制尿酸生成、重吸收和促进尿酸排泄来降低血清中的尿酸水平，此外还可通过改善炎症起到肾保护作用。

3.3 皂苷类

皂苷是一类比较复杂的苷类化合物，具有多种生物活性，许多中草药如人参、甘草、薯蓣、黄芪等都富含皂苷类化合物。皂苷类化合物一般是通过抑制XOD和ADA的活性来减少尿酸的生成，并调节尿酸转运蛋白的表达促进尿酸的排泄。Pang等[6]发现，绞股蓝皂苷可同时抑制XOD和ADA的活性，并通过调节URAT1、GLUT9和OAT1的表达来促进尿酸的排泄，从而降低血清中的尿酸水平。Zhu等[37]发现，薯蓣根提取物薯蓣皂苷通过调节OAT1、URAT1和有机阳离子转运蛋白OCT2的表达来发挥抑制尿酸的重吸收及促进尿酸排泄作用，并且具有肾保护作用。朱玲玲等[38]研究表明，七叶莲总皂苷通过抑制XOD活性和下调URAT1表达来发挥降尿酸作用。

目前，对皂苷类化合物降尿酸作用的研究尚处于起步阶段，需要对其药物活性单体成分进行鉴定，其降尿酸作用机制也需进一步研究。

3.4 多糖类

糖及其衍生物是天然药物中常见的化学成分。研究发现，一些多糖类化合物对XOD活性有较强的抑制作用，如香椿叶中的五烷基戊糖、海带多糖、枸杞多糖等。曾金祥等[39]通过小鼠实验发现，毛蕊花糖苷能通过调节肾小管上皮细胞转运蛋白OAT1、URAT1和GLUT9的表达来促进尿酸排泄，对肾功能也有一定改善作用。邓耒娇等[40]通过大鼠实验发现，茯苓多糖有明显的抗高尿酸血症作用,可能是通过上调OAT1的表达、下调URAT1的表达来促进尿酸的排泄。

虽然多糖类化合物可以降尿酸，但是前期临床应用表明多糖代谢会引起尿酸升高而且可能对肾脏有一定损伤，因此需要更多的药理研究和临床试验来验证。

3.5 其它

另外，生物碱、香豆素类以及一些植物的提取物也有降尿酸作用。黄檗的主要成分小檗碱可用于缓解高尿酸血症和痛风。Xu等[41]通过体内体外实验发现，二氢小檗碱表现出良好的降尿酸效果，具体机制是显著抑制XOD的活性，抑制肾脏中URAT1、GLUT9的表达和NLRP3炎症小体激活，从而抑制尿酸生成、重吸收，具有肾保护作用。Chen等[42]研究发现，香豆素类化合物岩白菜素可以通过调节肾脏及肠道ABCG2及GLUT9的表达来促进尿酸排泄，并具有肾保护作用。

除了单体活性成分外，一些植物提取物也具有降尿酸的功效，比如木瓜果实提取物[43]可以显著抑制血清和肝脏中XOD的活性，降低血清中尿酸、肌酐和尿素氮水平，通过下调URAT1和上调OAT1表达来促进尿酸排泄，有助于高尿酸血症和痛风的预防。

4 结语

植物活性成分主要通过抑制尿酸关键酶、调节尿酸转运蛋白的表达、抑制炎症因子的表达或激活，从而达到降尿酸和肾保护作用，具有多层次、多靶点的调控机制，有望成为治疗高尿酸血症的重要药物。大量研究[44]表明，植物活性成分大多具有抑制XOD和ADA活性的作用，并可通过上调OAT1、OAT3和下调URAT1、GLUT9的表达来降低血清中尿酸水平。黄酮类、多酚类、皂苷类和多糖类等植物活性成分对降尿酸都有一定的效果，但仍有许多问题需要解决：目前的研究大多只进行了动物实验，人与动物体内尿酸代谢存在差异，因此目前的动物模型的结果应用受到限制，缺乏临床数据来支持植物活性成分在人体中的适用性；一些植物活性成分还未确定，提取方法有待改进；植物活性成分对尿酸作用机制研究还不完善。因此，需要从植物尤其是中草药中提取分离出生物活性成分，从多个角度评价其功效，根据作用靶点研发药物，同时开发潜在的靶点，比如肠道尿酸转运蛋白、炎症因子等，从而应对和改善高尿酸血症。随着研究的不断深入和完善，植物尤其是中草药活性成分将在降尿酸食品和药物的研发中发挥重要作用。