干扰素和直接作用抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎所致抑郁症发病机制研究进展

张 倩，付建军

(1.西安市中心医院，陕西 西安 710004；2.延安大学医学院，陕西 延安 716099)

在世界范围内，丙型肝炎病毒感染者约有7100万，而在我国约有1000万感染者[1]。丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)号称“隐形杀手”，患者感染后通常临床无自觉症状，可导致急、慢性肝炎，如果不予以重视并及时诊治，病情可进展为肝硬化或肝癌[2]。目前有抗病毒治疗适应证的患者可供选择的治疗措施有聚乙二醇长效干扰素和直接作用抗病毒药物(Direct-acting antivirals，DAAs)。慢性丙肝患者曾经常用的治疗措施就是聚乙二醇长效干扰素-α(Interferon-α，IFN-α)和利巴韦林两个药物联合治疗24～48周[3]。但在治疗期间患者可发生各种不良反应，如疲乏无力、食欲差，以及焦虑、失眠等精神心理障碍[4-6]。IFN-α治疗丙型肝炎约有17%～82%的患者出现抑郁症，这是其常见的不良反应，明显高于慢性乙肝[7]。国内研究[8]报道慢性丙肝标准化抗病毒治疗抑郁症的发生率为21.9%，明显低于国外报道。如果患者在IFN-α治疗期间发生抑郁症，在治疗结束后抑郁症复发的风险则较高[9]；反之，治疗后无抑郁症者抑郁症复发的风险性则较低[10]。因此，使用IFN-α治疗可能对部分患者的疗效有影响，甚至给其带来一定的痛苦[11]；少数患者治疗的依从性下降[12]，对其生活质量有强烈的负面影响[13-14]。在慢性丙肝治疗上，尽管DAAs药物逐渐取代了IFN-α，但DAAs治疗中神经精神症状也可能发生。有文献[15]报道，既往无精神障碍的患者在治疗后大约有32%出现抑郁症。明确抗病毒药物治疗慢性丙肝相关抑郁症的发病机制，及时进行相应的干预措施，对提高患者抗病毒治疗的疗效、依从性及安全性有重要的临床意义。现对干扰素和DAAs治疗慢性丙型肝炎相关抑郁症发病机制的研究进展进行综述。

1 IFN-α抗病毒治疗所致相关抑郁症发病机制

目前IFN-α抗病毒治疗所致相关抑郁症的发病机制尚不完全清楚，可能与下列多种机制有关。

1.1 下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性异常 IFN-α可诱导促炎因子白细胞介素(IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α的产生，导致患者体内IL-6水平明显升高，促肾上腺皮质激素和皮质醇分泌也增加，故推测IL-6可能介导IFN-α对HPA轴活性的影响[16]，并通过刺激促肾上腺皮质激素释放激素的生成来影响HPA轴的活性[17]，而HPA轴的活性异常也可能影响大脑与表情和情绪调节相关区域的神经可塑性[18-19]。因此推测HPA轴活性异常可能与抑郁症的发病机制有关[20]。

1.2 脑衍生神经营养因子假说 Kenis等[21]报道，在IFN-α治疗过程中，脑衍生神经营养因子(BDNF)水平下降，这与IFN-α介导的促炎性细胞因子水平的增加有关[22-24]。由于IFN-α治疗可诱发免疫激活，损害BDNF相关的神经保护作用，诱导部分抗病毒治疗患者出现抑郁症状，所以推测抑郁症的发生与BDNF的水平下降有关。

1.3 多不饱和脂肪酸(PUFAs)紊乱 长链Omega-6多不饱和脂肪酸花生系列中的四烯酸(AA)是一种环氧化酶-2(COX-2)酶底物，用于合成前列环素、血栓素和前列腺素，如前列腺素E2(PGE2)。PGE2可以刺激炎症细胞因子的合成[25]，COX-2酶活性与调节吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)级联和犬尿酸(KYN)通路的诱导密切相关。因此推测PGE2可能通过与前列腺素EP2受体结合来激活腺苷酸环化酶，导致人类单核细胞来源的树突状细胞中IDO mRNA转录增加[26]。Su等[27]认为，使用IFN-α治疗后出现抑郁症的患者，其基线二十碳五烯酸(EPA)水平下降，而经EPA治疗可以预防抑郁症的出现。此外，COX-2和磷脂酶A2基因的遗传变异可能通过影响EPA和二十二碳六烯酸(DHA)的水平增加IFN-α诱导抑郁症发生的风险。Lotrich等[28]研究表明，外周血DHA水平降低、γ-亚麻酸水平和花生四烯酸/二十碳五烯酸+二十二碳六烯酸(AA/EPA+DHA)比值升高，可用来预测IFN-α治疗HCV阳性患者的抑郁症发生风险。而且，AA/EPA+DHA比值升高与外周血IL-6水平呈正相关，进一步支持PUFAs可能对炎症有调节作用的结论。因此，PUFAs也是炎症信号的调节因子，可能参与抑郁症的病理生理学相关机制。

1.4 炎症学说 大量研究[29-30]证明，IFN-α是外周和中枢内IL-6的有效诱导剂。而脑脊液中IL-6水平升高与脑脊液中四氢叶酸浓度呈负相关[31]。此外，IL-6可诱导并激活IDO，促使色氨酸(TRP)分解代谢为KYN，耗竭脑内的5-羟色胺[32]。KYN可在星形胶质细胞和小胶质细胞中的犬尿喹啉酸和奎因间转化，从而调节神经递质的合成和释放[33]。IFN-α在发挥其治疗作用时，可导致肿瘤坏死因子水平升高，诱导并激活IDO，并经KYN途径引起TRP代谢异常，影响中枢内5-羟色胺的合成，降低5-羟色胺神经传递，从而对患者的情感及精神症状发挥调节作用[34]，导致抑郁症发生。因此，部分抑郁症是由炎症引起的[35]，而IFN-α诱导的抑郁症是一种由炎症引起的特殊类型的抑郁症[36]。

1.5 特定基因的单核苷酸多态性(SNP) Udina等[37]研究表明，同时携带HTR1A G等位基因和A COMT多态性等位基因的患者经IFN-α治疗后抑郁症发生的风险较高。研究[38]发现，离子型谷氨酸受体通路的几种危险遗传变异(包括PRKCA和RASGRF1中的一个单倍型以及MAPK3、PRKCA、PICK1、RASGRF1和RASGRF2中的几个SNP)易诱发IFN-α诱导的抑郁症。其可能机制为：①IFN-α及其诱导的细胞因子可诱导外周血和中枢神经系统IDO，从而促进TRP向KYN的分解代谢。外周血中产生的KYN可通过血脑屏障进入中枢神经系统。在中枢神经系统中，KYN在小胶质细胞中被代谢成奎因，而后者一旦形成，就会阻碍谷氨酸的代谢，使谷氨酸水平上升并扩散到突触外空间。扩散的谷氨酸以及奎因刺激并激活突触外N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)，导致钙离子内流，从而激活一系列促凋亡信号，扰乱神经生理，最终导致抑郁症状。②谷氨酸水平的升高可异常刺激突触外NMDARs，从而减少细胞表面含有α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体(AMPAR)的突触外谷氨酸离子型受体亚单位2(GluR2)，使其更具钙通透性，且过度刺激突触外NMDARs，导致钙离子内流，引起细胞内钙离子水平升高，激活促凋亡通路并抑制促存活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。因此，PICK1-PRKCA介导GluR2表达的转运调节的促凋亡信号强度，以及促存活RAS-RAF-MAPK信号通路的内在活性水平，可能决定神经元的活性状态和患者的临床结局。由此推测，GluR2转运和RAS-RAF-MAPK信号通路可能参与了IFN-α诱导的抑郁症的发病机制。

1.6 细胞因子学说 王福等[39]通过动物实验研究发现，IFN-α通过调节Th1/Th2平衡导致大鼠甲状腺功能低下，从而诱发抑郁。IFN-γ和TNF-α来源于Th1细胞，通过刺激巨噬细胞、致敏淋巴细胞导致肿瘤坏死因子、IL-6等细胞因子的产生，同时生成氧自由基，造成甲状腺组织的破坏及甲状腺功能减低，而甲状腺激素对生长发育、物质代谢、情绪调节等有调节作用。IL-4来源于Th2细胞，介导并激活免疫球蛋白G2、免疫球蛋白A等的合成，参与体液免疫调节[40]。当Th1/Th2发生失衡时，机体内许多炎性因子水平升高，诱导并激活IDO，分解TRP，导致5-羟色胺合成减少，血中KYN含量增加，而KYN易透过血脑屏障，其本身也对患者的情绪、表情等精神神经症状有负面影响[41-42]。

2 DAAs治疗所致相关抑郁症发病机制

目前丙型肝炎的治疗已进入无干扰素时代，即采用DAAs治疗，但抑郁症在DAAs治疗过程中仍可能发生。研究[43-44]发现，DAAs通过直接抑制HCV复制导致HCV特异性IFN-γ应答增加；IFN-γ通过介导吲哚胺2,3-双加氧酶1分解TRP，导致血中谷氨酸升高和5-羟色胺水平降低，从而诱发抑郁症的发生。

3 结 语

聚乙二醇长效干扰素曾经是慢性丙型肝炎病毒感染的有效治疗措施。尽管目前慢性丙肝的治疗已经进入无干扰素时代，但干扰素仍然是其他疾病的有效治疗选择，如多发性硬化症、白血病及慢性乙肝。无论干扰素还是DAAs药物，在治疗慢性丙肝过程中均可导致患者发生抑郁症。尽管基础和临床研究结果均支持慢性丙肝感染患者进行干扰素抗病毒治疗相关抑郁症的可能机制，但在研究过程中仍然存在下列问题：①不同研究的病例对抑郁症的定义、评估方法存在差异，缺乏统一性。此外，大多数研究没有在基线时对抑郁症进行合理评估，并通过有效的结构化诊断访谈进行随访，因此其报道的发病率在很大程度上存在差异。②大多数研究样本量均偏小，没有进行多中心随机双盲前瞻性研究。③由于抑郁症机制复杂多样，目前的研究数据缺乏可复制性。④大多数研究都在探讨干扰素相关抑郁症的潜在机制，而没有适当地排除那些已有心理障碍的研究对象。

此外，对于DAAs抗病毒治疗期间出现的神经精神障碍，虽然有临床研究结果支持其抗病毒治疗相关抑郁症的可能机制，但仍然存在下列不足：①设计时缺乏对照组；②在治疗过程中没有对患者进行动态评估；③仅纳入基因-4型患者，仍需扩大样本量及纳入其他基因型患者进行多中心前瞻性研究；④随访时间较短，应延长至24～48周。