中西医治疗2型糖尿病合并高尿酸血症探析*

张静宜 臧金芳 张 曾 杨宏杰

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)和高尿酸血症(Hyperuricemia,HUA)都属于与血液中过多的代谢物有关的代谢紊乱性疾病。当前糖尿病或糖尿病前期状态确诊人群不断增长，已成为沉重的公共卫生负担。有研究表明患有糖尿病患病人数在2030年将增至5.78亿[1]。而高尿酸血症也不遑多让，大概影响着全球15%～20%的人口[2]。高尿酸血症与高血糖、血脂异常等状态之间存在密切关系[3,4]。高尿酸血症是胰岛素抵抗状态以及糖尿病的独立危险因素[5]，其患者面临着更大的糖尿病发病风险[6]。研究表明血尿酸(Serum uric acid，SUA)每增加1 mg/dl，2型糖尿病风险就会增加17%[7,8]。持续性高血糖或高尿酸会引起广泛的血管、神经损伤，导致出现各种并发症，损伤人身体心理健康。

1 2型糖尿病与高尿酸血症之间的相互作用

胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)，是2型糖尿病的主要致病机制[9]。胰岛素有促进尿酸(Uric acid，UA)合成，抑制尿酸排泄的功能，，伴随着机体的高胰岛素血症，高胰岛素水平提升细胞内pH值，激活尿酸盐转运体URAT1、肾小管的Na+-H+交换，增加Na+重吸收和H+的排泄，尿酸与Na+同步重吸收，这减少了尿酸排泄[10]；另一方面，高胰岛素水平增加血浆中黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XO)的活性，促使血清尿酸升高并发展为高尿酸血症[11]。有研究表明，体外实验中，可溶性尿酸盐可以通过激活NF-kB诱导的一氧化氮合酶-一氧化氮(NF-kB-iNOS-NO)信号轴直接引起β细胞死亡和功能障碍[12]。高水平的血尿酸可以直接抑制胰岛素受体底物和蛋白激酶B的活性，影响胰岛素信号传导并引发胰岛素抵抗[13]。高尿酸水平阻断AMP活化蛋白激酶，刺激糖异生，还导致肝脏脂肪堆积、氧化应激、炎症，这也抑制胰岛素介导的内皮一氧化氮释放和胰岛素的降糖作用[11]。

2 西医治疗

高尿酸血症实质是UA生成与排泄失去平衡，致血中尿酸堆积。XO是人体嘌呤代谢生成尿酸过程中的限速酶[14]，UA的排泄主要发生在肾脏，该过程中葡萄糖转运体9(GLUT9)、尿酸转运蛋白1(URAT1)、有机阴离子转运体(OAT)、ABC转运蛋白G家族成员2(AB- CG2)等起主要作用[15]。目前，基于以上尿酸生成排泄机制，治疗高尿酸血症使用最多的药物一为XO抑制剂，如别嘌醇、非布司他；二为抑制URAT1介导的尿酸重吸收：如苯溴马隆。对患有高尿酸血症的老年2型糖尿病患者的几个临床试验表明，非布司他和苯溴马隆均有降血尿酸和降血糖效果，除此之外，认为非布司他治疗效果和安全性优于苯溴马隆[16,17]，苯溴马隆可以改善餐后C肽水平，并减轻患者炎症因子水平[18]。朴金龙等[19]、方轶群等[20]、孟祥雪等[21]、张绍华等[22]研究发现非布司他在用于治疗2型糖尿病肾病合并高尿酸血症方面比别嘌醇具有更好的临床效果，不良反应率较低。魏巧燕等[23]发现非布司他不仅能降低尿酸,还能改善氧化应激相关指标。近年来，在2型糖尿病合并高尿酸血症的治疗中，关于非布司他、苯溴马隆进行了多次临床试验，并且认为这两种药物均具有较好的疗效和较高的安全性。但仍不能忽视其不良反应。2017年，美国FDA关于非布司他增加心血管事件提出了黑框警告[24]。目前，中国对非布司他的使用与心血管事件风险之间的相关性研究尚有欠缺。而苯溴马隆引起的肝损伤不良反应值得关注，曾有苯溴马隆致重度肝损伤的报道[24]。

新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2( SGLT2) 抑制剂，能同时抑制葡萄糖和尿酸在近端肾小管的重吸收，直接增加尿酸排泄，丁双慧等[25]通过对达格列净联合胰岛素治疗的临床试验，发现达格列净可以在降低胰岛素剂量的同时，实现降糖及降尿酸效果。可见，在2型糖尿病合并高尿酸血症的情况下，SGLT2抑制剂较为理想，期待进一步大样本的研究支持。当然，其不良反应也不容忽视，比如可能发生的尿路感染、阴道炎等。同时伴有的降压作用也不适用于血压偏低人群。因此，在治疗这类疾病时，必须综合考虑使用能够同时减少尿酸和改善葡萄糖代谢的药物。然而，关于降低尿酸是否会有显著的临床益处，仍然存在争议，这需要更多大样本的研究来佐证。

3 中医治疗

2型糖尿病合并高尿酸血症，在中国古代医学中未有明确的病名，这可能与古代医家尚未认识到两种疾病的密切联系有关。糖尿病归属中医“消渴”“脾瘅”“肺消”“膈消”等范畴。高尿酸血症则属于中医“痹证”“白虎病”“历节风”等范畴。近代国医大师朱良春首创“浊瘀痹”病名，确立“泄浊化瘀、调益脾肾”的治疗大法[26]。仝小林等[27]提出“膏为体脂，多余之脂肪；浊，表现为糖浊、脂浊、尿酸浊等”，涵盖腹型肥胖、2型糖尿病 、血脂异常、高尿酸血症、脂肪肝等多种代谢性疾病。纵观各医家观点，2型糖尿病并高尿酸血症属本虚标实之证，病因责之先天不足、情志失调、邪气外侵、饮食偏嗜、劳逸失调，病机概为脏腑亏虚，湿、痰、瘀阻血脉[26-30]。经过不断研究证实，某些单味药物在治中具有良好的疗效，如葛根、黄芪、天花粉等常用于糖尿病的辨治之；大黄、黄柏、牛膝、虎杖、生薏仁、玄参、金钱草等常用在降尿酸的复方中。因此，使用利水渗湿药，以及具有活血通络、祛湿解毒功效的中药治疗糖尿病合并高尿酸血症显示出良好的效果。

在复方中药治疗方面，邹春芳等[31]以健脾益肾化浊汤治疗辨为湿热瘀阻证型的2型糖尿病并高尿酸血症老年患者，发现其可改善糖脂代谢以及肝肾功能，减轻胰岛素抵抗，降低血尿酸浓度，疗效肯定。张秋菊等[32]用大柴胡汤加减能有效纠正肝胃郁热型2型糖尿病合并高尿酸血症患者的血糖、尿酸、脂代谢紊乱且改善胰岛素抵抗、临床症状，治疗期间未见严重不良反应，表明中医方药联合常规治疗的安全性良好。王勤学等[33]研究发现，桂附地黄丸能降低2型糖尿病合并高尿酸血症患者尿酸水平，并能够促进患者临床症状的好转，尤其能够促进糖尿病患者尿蛋白转阴及临床症状好转。于立红[34]用人参茯苓散加减治疗2型糖尿病合并高尿酸血症患者，总体评价较好，能够明显提升治疗有效率，同时能显著改善血糖、血脂、血尿酸等指标，具有较高的临床实用性。经刘文超[35]研究后得出七味白术散方与二甲双胍联合用药优于单用二甲双胍，能使2型糖尿病合并高尿酸血症患者的血尿酸、空腹和餐后2 h血糖下降。胡洋等[36]用自拟健脾益肾化浊汤，有效调节2型糖尿病合并高尿酸血症(湿热瘀阻证)患者糖脂代谢，降UA，改善IR。叶洪辉等[37]采用开郁清热法联合加味四物汤治疗2型糖尿病合并高尿酸血症的临床效果显著，具有临床应用价值。

4 小结

目前，2型糖尿病合并高尿酸血症的西医治疗存在争议，大量的临床实践证明,仅使用西药虽然有明显的治疗效果，可以迅速达到降低血尿酸的目的，但缺点是停药后复发率高，在降低血糖或尿酸方面均有不可避免的不良反应。中医坚持标本兼治原则，既缓解症状，提高患者生存质量，又降低复发率，同时不良反应更少。然而，近年来对2型糖尿病合并高尿酸血症的中医药临床研究大多是零星、分散的，样本量小，没有公认的中医辨治体系可以推广。因此，迫切需要对中医药治疗2型糖尿病合并高尿酸血症进行科学的疗效评价，以便发挥中西医结合治疗的优势。