公立医院临床研究协调员的现状与创新管理模式探索

刘裕

410000长沙市第一医院国家药物临床试验机构，湖南长沙

药物临床试验

药物临床试验是指以人体(患者或健康受试者)为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学在相互作用下出现药物不良反应，或者是人体对药物吸收程度、代谢以及排泄等变化，以此确定药物在实际使用过程中会产生什么样的疗效以及药物安全性[1]。国外相关研究人员把临床上试药人员称为志愿者，但是在我国会将这部分人员称为“受试者”。在志愿者中，有身体健康的人群，也有患有不同疾病的患者，这样可以让试药类型具有全面性特点。但是，在实际参与试药的志愿者中，患者占据大部分，这样选择的主要原因是为了查看不同药物在相互作用下产生的反应，对新药的疗效、安全性以及存在的不良反应。换言之，就是一个新的化合物或有效化学成分被发现，经过动物实验证实有效后，想进一步证实该物质在人体是否同样有效，并且是否有广泛应用的前景。患者参加临床试验服用(使用)某种新药前必须征得其本人或监护人的同意，临床试验最重要的一点就是必须符合伦理原则。也就是相关人员必须要给予试药人员充分的尊重，必须要在满足试药者个人利益的前提下来进行。在试药期间，试药人员可以根据自己的意愿选择是否停止试药，无论试药者做出怎样的决定，相关人员都没有权利进行干涉。总而言之，对临床试验进行精心设计，提升其实际可操作性，是提升人们对健康需要的主要方式，也是研制新药提高效率的方式。

药物临床试验的分期

药物临床试验一般分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个阶段和生物等效性试验。

Ⅰ期临床试验：在第一阶段临床试验中，主要包含了临床药理学、人体试验安全评价、药代动力学试验，这样做的主要目的是为制定药物试验方案提供基础试验依据。包括：①耐受性试验，对人体试药后的反应进行初步了解，确定人体服用药物后的安全性，观察试药志愿者在服用药物后身体出现的变化；②药代动力学试验，对药物在人体中出现的反应以及变化进行了解，也就是对人体对药物吸收情况、消除、代谢分布等多个问题进行了解。

Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。这一期的主要目的就是通过人体服用药物后产生的反应对药物药效进行评价，对药物的作用以及安全性进行初步确定，这一阶段是为下一阶段的新药研究提供方向。

Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。这一阶段是为了对药物的安全性、药物作用、适应病症以及不良反应等进行确定，对新药进行整体性评价，通过风险评估的方式，为新药注册与审查进行准备。

Ⅳ期临床试验：为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。在这一阶段新药研发的过程中，相关人员会将志愿者范围进行扩大，对药物广泛性使用下出现的不良反应以及药物作用疗效等进行评价，对药物对人体安全与风险进行评估，从而对药物剂量以及其他研究进行改进与完善。

生物等效性试验：指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，对相同药物的药效、药物剂量进行对比，在同一环境下，对药物在人体内的吸收程度，药效作用以及人体吸收速度等进行比对与研究，对不同成分、药剂的药物进行对比与研究，寻找相同功效的药物在人体内出现反应以及治疗差异，并以此为基础对临床接受与运用这一药物程度进行分析，也就是使其能够与其他药物进行替换。

我国公立医院临床试验的监管机制

2004年3月-2019年12月，我国公立医院临床试验机构实施资格认定制，开展对企业是否具有临床试验资格进行认定，相关单位想要进行临床药物研究，必须获得国家食品药品监督管理局的允许才可以进行相关试验工作。此外，相关单位一定要在取得其他药物临床试验机构和专业资格认定的医疗单位进行[2]。临床试验监管主要依靠有因核查、省级监管部门的日常检查、药物临床试验注册品种核查和药物临床试验机构资格认定复核检查。

临床研究协调员(CRC)产生的背景及其定义：2015年临床试验“7.22 事件”暴露了我国临床试验的诸多质量问题。随着我国对临床试验各项要求的不断提升，对相关人员素质的提高等工作的开展，使我国临床试验中存在的问题逐渐得到完善，从根本上确保药品的安全、有效。为此，专职的临床研究协调员渐渐兴起。

CRC 作为研究团队的一员，指经主要研究者(PI)授权，并接受相关培训后，在临床试验中协助研究者从事非医学判断的相关工作人员，是临床试验的执行者、协调者和管理者[3]。

CRC 的来源：目前，较常规的将CRC 分为院内CRC 和院外CRC。院内CRC 即临床试验机构或PI 自行聘用的CRC，现在已少用此种方式。院外CRC 与研究中心管理组织(SMO)形成劳动合同关系，是SMO的雇员。申办方/合同研究组织(CRO)、SMO 和临床试验机构共同签订CRC 三方服务协议并由SMO 派遣CRC在临床试验机构承担相关工作。

CRC 的职责：在临床进行实验时，经PI 授权，CRC 的主要工作包括但不限于：①帮助研究人员准备或者是递交相关研究材料，如立项/伦理资料；②协助各个相关单位进行资料审核、合同签署以及其他事物性工作；③协助研究者完成受试者访视的相关工作；④根据要求对常规诊疗/药物临床试验质量管理规范(GCP)的原始数据进行管理；⑤协助研究人员进行监管，如发现不良行为或者是其他问题进行报告；⑥对受试者药物依从性管理工作进行协助；⑦病例报告表/电子数据采集的填写、录入；⑧受试者样本的处理及管理；⑨辅助研究人员对各项资料、仪器、物资等进行管理；⑩协助研究过程中工作人员与相关单位各项事务的沟通与管理；○1协助研究者与申办方/CRO、稽查人员沟通；○12协助研究者申请受试者补贴的报销以及收集、核实受试者相关票据；○13其他由研究者安排的非医学判断的工作。

由此可见，CRC 作为临床试验团队成员之一，全程参与临床试验，负责试验数据的收集以及与受试者直接沟通等重要工作。同时，CRC 在PI 授权下承担着协调和管理临床试验任务的职责,是申办方/CRO、研究者、受试者和机构之间的纽带[4]。所以，CRC 在临床试验过程中扮演着重要的角色，与临床试验的质量息息相关。

存在的问题：由于行业供求关系的不平衡，导致CRC 这个如此重要的角色，在现阶段存在诸多问题。①国家没有统一的标准，CRC 的背景专业各异，所学专业不一样，导致其知识结构和能力参差不齐。②CRC 入职前缺乏统一固定的培训。绝大多数CRC为应届毕业生直接招聘入职，没有任何临床实践经验。CRC 的入职前培训依托其供职的SMO 公司。SMO 公司的实力及其培训水平直接决定CRC 的受培训状况。③CRC流动性强，人员队伍极不稳定。不管从哪个方面来讲，一定要对CRC 制定明确、统一的从业要求，由于行业归属不确定，CRC 缺乏行业认同感[5]。CRC 交接频繁，给临床试验机构以及试验本身带来很大的困扰。CRC 交接时很容易产生对事物理解的偏差和遗漏，临床试验机构需要频繁地对新CRC 资质进行审核，对其进行带教。另外，CRC 与受试者沟通交流能力的不足影响受试者的感受，或者影响受试者权益；处理样本及试验数据能力的高低影响试验数据可靠性；与试验各方的沟通交流的能力影响信息传达的准确性和及时性；对机构制度、SOP等不熟悉会导致办事流程上的紊乱与效率低下。

综上，对CRC 进行规范管理，对于保护受试者权益、保证试验数据科学性、提高试验质量及可信度等均至关重要。

国内外的管理经验：美国CRC 基础教育主要为边工作边学习(OJT)。在工作人员从事相关工作的时，需要定期参加相关学习、探讨会以及进行继续教育等。在日本,培训和认证CRC 人数最多的是SMO 协会，这个协会为相关研修人员制定统一的学习教材与资料，对每一名CRC 工作人员都采取相同的教育模式，即“基础教育-业务教育-继续教育”，同时，在这些人员接受教育时，必须要修到要求规定学时后才可以从事相关工作，并且与协会相关会员单位在制定相关培训计划以及制度时，也会按照教材进行制定，协会每年都会定期开展从业人员资格认证考试，只有考试合格后，才可以获得相关证书，从事相关行业工作[6]。

北京医院临床试验研究中心王欣等[7]，实地走访考察了日本SMO协会、有明医院等机构，介绍了日本CRC行业的培训和认证。他们认为，开展与CRC相关的系统的、规范的培训活动既可以是提升CRC质量基本保证，是促进CRC向专业化发展的有效方式。四川大学华西医院探索出适合该院的CRC 人员培训体系，编撰了培训提纲及教材，建立了全院CRC 培训课程、年度培训计划及严谨的考核机制[4]。上海交通大学医学院附属瑞金医院徐懿萍等[5]认为，从事CRC 相关工作的人员首先要拥有一定的知识储备，并在经过正确且系统的培训后工作素质有明显提升，对于CRC 工作人员的从业资格进行确定，并制定从业规定，从行业发展以及规范等多个方面对相关工作人员的从业资格以及资质进行考核，以此来保证临床研究工作的有效性。长春中医药大学附属医院采取与SMO 公司共同管理CRC 的模式，建议细化CRC 绩效考核机制，建立符合医院特点的职业培训系统[8]。

CRC 胜任特征模型：1973年，哈佛大学教授Mcclel Land 首先提出胜任特征的概念。郭妍婷等[9]通过文献研究、工作分析，应用洋葱模型(分层)理论研究首次建立了CRC胜任特征模型。通过修正胜任特征构成要素的定义，得到4 个一级指标、23 个二级指标。并且利用层次分析法，确定了CRC胜任特征权重。

CRC 胜任特征模型的研究结论指出，一名合格的CRC，最重要的是责任心，其次是主动性，数据录入时严谨细致，保证数据完整真实、可溯源，并能妥善处理各种突发情况。此外，CRC 应熟悉临床试验的操作流程和试验相关资料。动机在胜任特征中占据重要地位，CRC 应将保证临床试验的客观、真实，保障受试者的权益作为工作的出发点。慎独精神体现的是对受试者、试验数据、医药研发环境的诚信。作为CRC，还应踏实敬业，积极进取，掌握患者管理流程，熟悉临床试验相关法律法规，运用良好的沟通协调能力和时间资源管理能力协调试验各方，管理好临床试验。因此，提高CRC的整体素质、水平和工作胜任能力，对提高临床试验质量具有重要意义。

创新管理的初步探索

基于CRC 胜任特征模型得出合格CRC 的标准，那么在管理过程中，可以将此标准作为管理目标，依据目标制定相关的管理策略。

建立管理制度和标准操作规程：起草并建立CRC 管理的相关制度和标准操作规程(SOP)，作为临床试验机构相关制度、SOP 的重要组成部分。SOP 中需要细化CRC 管理的所有内容、方式、流程，严格依照SOP 对CRC 实施管理。编写CRC 工作手册或工作指引，内容涵盖医院层面的规章制度、临床试验机构及专业层面的与试验开展关系密切的制度、SOP，以及相关的办事流程与指引。例如开具增值税发票的办事流程、受试者补贴报销的办事指引等。

统一入职门槛和标准：CRC 的背景专业必须是医药护相关专业，本科及以上学历。CRC 必须有不少于32 个学时的GCP 知识培训经历并获得证书。一般要求CRC 有一年以上临床试验工作经验，如为应届毕业的生，应于入职前在临床试验机构跟随高一级CRC 进行见习、实习，跟项目，时间不得少于3 个月。CRC 正式上岗前应经过临床试验机构办公室(简称机构办)组织面试，如面试未通过不予接受；面试通过者向机构办递交其SMO 公司委派函和备案资料，并且签署机构保密协议。机构办为CRC 制作发放专用胸牌或工作证。

加强过程中管理：上岗后由机构办定期对CRC开展培训，频率每月1 次或每2 个月1 次，可根据实际情况或制定的SOP确定。培训内容常规为新的法律法规、行业动态、CRC 手册中的内容等。还可以针对试验过程中的药品管理、资料管理、方案违背、严重不良事件报告、质控问题等具体案例，提取出来讨论，交流处理经验，避免再次发生或减少发生次数。以此提高CRC 分析问题、解决问题的能力，以及处理突发情况的能力。同时，可组织CRC 进行工作汇报，每月1 次或每2 个月1 次，依据临床试验机构项目承接及项目入组情况确定。

增强归属感：要求CRC 参与医院及所在科室的一般事务或培训，必要时参加辅助科室的培训，包括但不限于业务知识、人格塑造、人生规划等方面的讲座，提高CRC 的归属感与融入感。表现出色的CRC，可以将之纳入机构质控员队伍，参与项目质控，提高业务能力和职业获得感，同时对其所在SMO 公司给予一定政策上的优待。创造条件为CRC 提供专门的办公区域或工作室，并配备一定的设施设备。通过合理方式维持机构内CRC队伍的稳定性。

评价与考核：依据CRC 胜任特征，以试验各个环节为切入点，制定量化评分表。评分指标有试验操作流程、病例报告表/电子数据采集录入、样本处理与管理、资料递交、与受试者及试验各方沟通能力等，并且综合受试者、SMO 公司、申办方、机构办、PI、研究团队成员及伦理办公室各方对CRC 的评价，评价与考核可每季度1 次或半年1 次。相关单位应将此评价考核结果存档，作为CRC 的个人档案，在行业内通用。

总结

2020年实施机构备案制以来，已有千余家机构可开展临床试验；现阶段国家鼓励创新药研制，也给临床试验机构带来新的机遇，将需要更多的CRC 参与到临床试验工作中。CRC 的工作能力与服务态度影响着临床试验的质量，加强其管理对临床试验的开展至关重要，希望行业内能逐步建立起一套规范、统一的CRC 评价体系和标准，让CRC 的职业更明朗，队伍更稳定，也以期为新备案的临床试验机构在CRC管理上提供一些启发和借鉴。