乙醛脱氢酶2在射血分数保留型心力衰竭中影响作用的研究进展

李萍 吴勇军(通信作者)

421001南华大学1，湖南衡阳

411101南华大学附属湘潭医院2，湖南湘潭

心力衰竭是所有心脏疾病的末期阶段，临床表现为心室充盈或射血能力受损。根据左室射血分数(LVEF)情况，心力衰竭可分为射血分数(EF)降低心力衰竭(HFrEF，EF＜40%)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF，40%≤EF≤49%)和保留射血分数心力衰竭(HFpEF，EF≥50%)，HFpEF 约占总心力衰竭的50%。目前心力衰竭的药物治疗在不断更新，但对HFpEF 患者治疗效果不明显。乙醛脱氢酶2(ALDH2)主要参与乙醇代谢，同时具有还原酶活性和酯酶活性，能够清除内源性毒性醛类物质。ALDH2 基因具有单核苷酸多态性，ALDH2 Glu504Lys(Rs671)基因多态性已被证实与亚洲人群中冠心病、高血压、心律失常发病密切相关，越来越多的证据支持其在心力衰竭中的潜在作用。在HFpEF 多种合并证共同作用下，ALDH2 参与HFpEF 的发生、发展，并影响其预后。越来越多的关于ADLH2 对HFpEF 发病机制影响的研究证明其可能成为心力衰竭的治疗靶点。本文主要就ALDH2 在HFpEF 中影响作用的研究现状进行综述。

ALDH2基因多态性参与HFpEF的发生、发展

HFpEF 是一个复杂的系统综合征，高血压、冠心病、心律失常等合并证是导致HFpEF的原因[1]。

ALDH2 基因多态性与冠心病：冠心病是HFpEF患者常见的病因之一，根据一项荟萃分析的结果，HFpEF患者中冠心病的患病率最高[1]。长期慢性缺血可使心肌细胞受损致心肌冬眠和心肌重塑，从而引起心肌收缩和舒张功能不全，早期以舒张功能不全为主。杨美艳等[2]的研究表明，ALDH2 基因型多态性与早发冠心病患者冠状动脉狭窄程度密切相关,ALDH2 基因突变型患者冠状动脉狭窄程度更重。MY 等[3]通过对248 例冠心病患者临床研究，发现突变型ALDH2 基因型是冠心病的独立危险因素，ALDH2 基因多态性与动脉粥样硬化和冠状动脉狭窄程度密切相关，同时利用动脉粥样硬化的体外模型，证明了ALDH2 激活剂Alda-1 可显著减轻血管平滑肌细胞内质网(ER)应激和凋亡，这可能有助于抑制动脉粥样硬化进展。

ALDH2 基因多态性与高血压：HFpEF 患者中，高血压患病率＞50%，长期的血压高导致心脏结构改变，心室肌顺应性减退及充盈障碍，逐渐出现左室舒张功能障碍及最后出现收缩功能障碍。Yinyin Wu等[4]的病例对照研究和Meta 分析结果表明，ALDH2 rs671基因多态性与原发性高血压病(EH)易感性显著相关。此外，按性别细分的结果表明，ALDH2 rs671 多态性与EH 之间存在男性特有的关联。最近Xiao-Fei Mei等[5]的研究表明，ALDH2 rs671 G＞A 多态性可降低EH 发生的风险，且rs671 突变与EH 风险之间的关联在男性组中明显高于女性组，可能与雌激素通过增加磷酸化和ALDH2 活性，可以解毒更多活性氧(ROS)产生的醛加合物。

ALDH2 基因多态性与房颤：房颤是心力衰竭的常见病因，可引起左心房容积及压力增加、肺循环压力增大，房颤的发生使心房丧失有效收缩功能，可使心排血量减少25%左右，最终导致左心房功能明显降低。左心房功能障碍是HFpEF 患者因心力衰竭再住院的独立危险因素。Yu-Feng Hu 等[6]采用多种方法评估了ALDH2*2 突变对房颤易感性的影响，结果表明，ALDH2*2 杂合突变小鼠与野生型小鼠相比，房颤发生率增加。Lung-An Hsu 等[7]的研究中可见ALDH2 激动剂Alda-1 可降低心房中转化生长因子β1(TGF-β1)的表达和胶原沉积，降低房颤诱导率。ALDH2 缺乏可能通过4-HNE 的积累和增加ROS 的产生增加快速性心房颤动的风险。

ALDH2在HFpEF发病机制中的影响

左心室舒张期心肌主动脉松弛能力受损和心肌顺应性降低是HFpEF 的主要原因，继而出现结构和细胞改变，包括心肌细胞肥厚、纤维化和炎症反应，逐渐导致左心室舒张异常[8]。

心肌细胞肥厚：研究表明，在心肌梗死、冠心病和高血压等引起的心脏重构中，ALDH2 通过抑制心肌细胞肥厚发挥改善心脏重构的作用[9]。近期研究结果表明，Alpha-lipoic acid 可显著降低横断性主动脉缩窄诱导的野生型小鼠左心室肥厚和功能障碍的程度，而ALDH2 基因敲除小鼠则没有改变，说明ALDH2在心肌肥厚中发挥作用[10]。在Endong Ji等[11]的研究中，HSF1 是ALDH2 的上游调节因子，PKC 是其中的一个调节因子，HSF1通过PKC 上调ALDH2活性对压力刺激引起的心肌肥厚损伤起到保护作用。

心肌纤维化：心脏纤维化是心力衰竭患者的共同病理特征。近期的研究发现，低浓度的乙醇激活ALDH2 后可减轻糖尿病所致的心肌损伤及纤维化，其机制可能与其调节双孔钾离子通道TASK-1 蛋白表达和TASK-1 电流有关[12]。激活ALDH2 酶活性通过TGF-β1/Smad 信号通路抑制心肌成纤维细胞分化，可缓解心肌纤维化。在ALDH2 缺乏对横断性主动脉缩窄诱导的压力超负荷小鼠心肌纤维化的影响研究中，证实了ALDH2 缺乏可促进压力超负荷小鼠BM-FPC 的心肌募集，这一过程可能与心肌纤维化增强有关。相关研究发现，激活ALDH2 可防止高糖诱导的原发性心肌细胞损伤模型发生纤维化、凋亡和坏死，其保护作用与抑制氧化应激和炎症反应有关[13]。

炎症反应：促炎性共存疾病，如高血压增加了氧化应激，促进了心肌肥厚和心肌僵硬度，而冠脉微血管炎症导致了微血管功能障碍，降低了冠脉血流储备。在Chun-Lei Xia 等[14]的研究中，促炎代谢基因ALDH2*2 变异与亚洲心血管病患者发生HFpEF 的风险增加有关，研究结果支持全身炎症增加是HFpEF 发生的主要机制之一。cGAS-STING 信号通路是巨噬细胞中参与DNA 损伤应答的重要信号通路，在韩子琦[15]的研究中发现，增强ALDH2 活性可以抑制cGAS-STING 信号通路，从而减轻巨噬细胞炎症反应。

线粒体功能障碍：线粒体是醛类物质如4-羟基壬烯醛(4HNE)的主要来源，4HNE 可引起蛋白质失活、DNA 损伤、线粒体损伤，甚至细胞死亡等，而ALDH2 对醛类物质有很强的解毒能力，过表达或激活ALDH2 可减少4HNE，从而减轻线粒体的醛负荷。在最近的一项研究中发现，4HNE 减少冠状动脉内皮细胞迁移，而ALDH2 可增强冠状动脉内皮细胞迁移促进冠脉血管生成，改善心肌缺血从而减缓心室重构所致的心力衰竭[16]。慢性心力衰竭的心肌细胞通常会出现能量代谢障碍，造成心肌能量缺乏并且会促进心室肌的重构，衰竭心肌发生能量代谢紊乱的关键环节是线粒体的功能障碍[17]。4-HNE是线粒体功能障碍的重要介质，MAO-A 是儿茶酚胺代谢的副产物，在Yohan Santin[18]的研究中发现，MAO-A 来源的4-HNE促进线粒体钙超载导致线粒体能量衰竭和心室重构，从而引起心力衰竭。

总结和展望

ALDH2 在急性或慢性氧化应激下产生的脂质过氧化衍生反应醛的代谢中发挥关键作用，其与冠心病、高血压、心律失常、糖尿病等疾病的发病率密切相关，上述疾病是HFpEF 的常见病因。同时ALDH2 在心力衰竭的病理生理中有重要作用，用于治疗HFrEF 患者的心力衰竭药物未能改善HFpEF 患者的预后。根据ALDH2 在HFpEF 发病机制中的作用需进一步探索新的药物，如ALDH2 激活剂。关于心力衰竭的治疗，未来的研究应该解决由血管紧张素转换酶抑制剂(血管紧张素转换酶1 型受体阻滞剂)、β 受体阻滞剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂和中性内肽酶抑制剂以及ALDH2 激动剂组成的联合治疗是否会对血流动力学、临床病程和预后提供额外的影响。