药物诱导的AIH-PBC重叠综合征1例

施莉琴 周柳青 张晓琴 叶晴 周计雪

患者，女性，27岁，未婚，既往体健。患者于2020年2月出现咳嗽、咳痰，低热、盗汗等症状，就诊外院呼吸科门诊3次，胸部CT检查示双肺小结节影，考虑肺部感染，予以头孢拉定胶囊口服，无明显改善。2020年9月3日来我院门诊复查胸部CT示双肺广泛结节、渗出、条片状病灶，结核可能，收住院进一步诊断治疗。9月8日痰涂片阳性。9月11日头颅增强MR：脑内多发强化灶，左侧枕部皮下脂肪层内1枚异常信号结节伴强化。9月23日局麻下行腰椎穿刺术，测压：235 mmH2O，加用甘露醇降颅内压治疗，并给予异烟肼0.6 g/d抗结核以及激素抗炎、护胃等对症治疗。9月25日痰分枝杆菌培养阳性，明确诊断涂阳培阳肺结核。2020年11月23日查血生化：AST 678 U/L，ALT 338 U/L，TBil 42.1 μmol/L，AKP 172 U/L，GGT 429 U/L，病毒性肝炎指标均阴性，自身免疫性肝病抗体均为阴性，考虑药物性肝损伤，予天晴甘美针、双环醇及熊去氧胆酸等治疗，复查转氨酶及胆红素较前有所下降，调整抗结核方案为LfxAmELzdH(0.3)治疗，复查胸部CT提示病灶较前明显吸收，继续予以LfxAmEH抗痨治疗。因总胆红素反复升高，考虑药物性肝损伤、淤胆型黄疸。2021年1月7日开始服用强的松30 mg/d，每5天减1粒，两个月后停药，服用激素期间肝功能正常。2021年9月24日复查AST 632 U/L、ALT 1 671 U/L、DBil 112 μmol/L、TBil 137 μmol/L 、AKP 192 U/L、GGT 371 U/L、总胆汁酸353 μmol/L；并出现乏力、纳差、皮肤瘙痒等症状，故再次来我院就诊。入院后免疫学检查：抗SS-B抗体阳性、抗核糖体P蛋白阳性、抗线粒体抗体M2阴性、抗sp100抗体阴性、抗gp210抗体阴性、抗可溶性肝抗原阴性、抗核抗体(ANA)阳性(核颗粒型阴性、核均质型1：320阳性、胞浆颗粒型1:320阳性)、免疫球蛋白IgG 13.6 g/L、免疫球蛋白IgA 5.12 g/L、免疫球蛋白IgM 1.35 g/L、免疫球蛋白IgE 70.5 IU/mL、转铁蛋白2.71 mg/dL、Lambda链2.02 g/L、Kappa链4.75 g/L、铜兰蛋白0.252 g/L、免疫球蛋白IgG4 0.54 g/L。2021年10月11日患者TBil最高升至310 μmol/L，复查ANA阳性(核均质型1：1000阳性、胞浆颗粒型1:320阳性)，为明确诊断， 2021年10月18日行肝穿刺活检，标本送检至复旦大学胡锡琪教授，病理报告示: 门管区中度炎症伴界面肝炎(IH3)和胆管炎、胆管周围炎及淋-浆细胞浸润(PC1)，相邻肝细胞呈花环样排列(HR1)。AIH plus PBC overlap syndrome. AIH predominantly。AIH G3S2，根据病理报告明确诊断为：AIH-PBC重叠综合征。调整治疗方案为：1.抗结核HELfx，2.因AIH占主导，故给予激素治疗，美卓乐28 mg/d，6周后肝功能恢复正常，每周减少1粒(4 mg)，目前美卓乐维持剂量8 mg/d+优思弗250 mg,3次/d，现患者肝功能各项指标均正常，结核控制，继续门诊随访。

讨论自 身 免 疫 性 肝 炎 (autoimmune hepatitis，AIH)是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、IgG增高和界面性肝炎为临床特点，如不及时治疗可发展成肝硬化和肝衰竭[1]。药 物 性 肝 损 伤 (drug-induced liver injury，DILI) 是由药物或其代谢产物引起的肝脏损伤，药物可触发自身免疫反应引起肝细胞损伤，即药物诱导的自身免疫性肝炎 (drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH)[2]。

自身免疫性肝病是一组免疫介导的慢性肝细胞炎症[3]，AIH-PBC重叠综合征是AILD重叠综合征中最为常见的一种，但其并不是单纯的AIH和PBC的叠加，具有复杂性和异质性[4]。AIH-PBC重叠综合征早期可无症状或症状隐匿，主要表现为乏力、黄疸、瘙痒等，部分患者出现胃肠道症状如乏力、纳差等，也可出现肝区疼痛等症状，兼有自身免疫性肝炎及原发性胆汁性胆管炎两种疾病的临床特征[5]。

AIH-PBC 重叠综合征大多伴有胆汁淤积，患者可出现皮肤瘙痒、脂溶性维生素缺乏、代谢性骨病、脂肪泻等多种并发症，应根据轻、重、缓、急的不同对这些异常表现进行相应处理[6]。根据欧美诊断标准，AIH-PBC重叠综合征应至少符合 AIH 和 PBC 的2～3个诊断指标，其中包括组织学重度界面性肝炎表现[7]。AIH 的 3 项诊断标准: (1)ALT ≥5 倍正常值上限( ULN) ；(2)血清 IgG≥2×ULN 或抗平滑肌抗体(SMA) 阳性；(3)肝活组织检查示中重度界面性肝炎,其中(3)为必需条件[8]。PBC 诊断标准包括:(1)AKP> 2 × ULN 或 GGT ≥5 × ULN；(2)AMA≥1:40；(3)肝组织学表现为非化脓性破坏性胆管炎。需要强调的是，典型 AIH 单纯出现胆管损伤及典型PBC单纯出现界面性肝炎不足以诊断重叠综合征。一般而言，以肝细胞损伤为主的表现( 如界面性肝炎伴淋巴-浆细胞浸润，玫瑰花环改变，穿入现象) 常考虑为AIH，以胆管炎症为主( 慢性非化脓性胆管炎、上皮样肉芽肿) 考虑为 PBC。AIH-PBC 组织学表现应包括以下几点[9]：(1) 各种炎性细胞直接浸润胆管和肝细胞; (2) 与肉芽肿性胆管炎相关的门管区和门管区周围淋巴-浆细胞浸润和( 或) 胆管消失; (3) 界面性肝炎或与肝细胞肿胀或嗜酸坏死相关的弥散性炎性细胞浸润。本例患者肝穿刺标本提示门管区中度炎症伴界面肝炎(IH3)和胆管炎胆管周围炎及淋-浆细胞浸润(PC1)，相邻肝细胞呈花环样排列(HR1)。

目前推荐PBC的治疗以熊去氧胆酸( UDCA)为主，UDCA是公认的延缓PBC患者疾病进展和肝移植指征的治疗方式[10]。AIH治疗以糖皮质激素为主，糖皮质激素能显著改善 AIH 患者的预后。重叠综合征如果没有及时治疗，会逐渐发展为肝硬化和肝衰竭，因此早期诊断尤为重要。

本例患者为青年女性肺结核合并结核性脑膜炎及粟粒性肺结核，服用抗结核药物后出现肝功能损害，调整抗结核药物并给予激素治疗后肝功能好转，但停用激素后出现反复及加重趋势。患者发病早期因合并结核性脑膜炎，曾应用激素治疗3个月，可能掩盖了自身免疫性肝病特征，同时早期患者免疫学检查未见明显异常，增加了临床医生的诊断难度。此患者肝功能反复异常近1年，ANA由阴性转为1：1000阳性，用DILI不能很好解释，经反复跟患者及家属沟通病情后，同意肝穿刺活检，最终病理明确诊断。在临床遇到此类患者时，如经典的生化和血清学检查结果对治疗的反应较差，应考虑药物诱导的自身免疫性肝病。重叠综合征为自身免疫性肝病中的特殊种类，早期仅有生化改变不易诊断。对于不明原因肝酶、胆道酶学反复升高的患者，即使血清学自身抗体阴性，也应积极考虑肝穿刺活组织检查，结合病理学结果以明确诊断，使患者在疾病的可逆阶段经过治疗后获益。