钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂抗氧化应激机制的研究进展

陈余文，王悦，李冰清，万少枝，李册兴，李文倩，孙培媛，吕建峰

2017年全球疾病负担研究显示，全球估计有6 430万例心力衰竭患者［1］。2019年，一项覆盖中国大陆31个省（直辖市、自治区）的数据显示，中国约有1.3%（约1 370万）的35岁以上人群罹患心力衰竭［2］。且随着我国人口老龄化进程加剧及医疗水平提高，心力衰竭患者数量仍在不断增加，其已成为我国心血管病领域的重要公共卫生问题。研究表明，适量的活性氧在维持细胞内环境稳态中起关键作用，但过量活性氧会导致细胞功能障碍、蛋白质和脂质过氧化、DNA损伤，最终导致不可逆的细胞损伤和死亡［3］。研究表明，过量氧化应激会通过诱导心肌细胞肥大过程中的信号传导、细胞凋亡和坏死而促进心脏重塑，进而发展为心力衰竭［3-4］。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）除具有良好的降糖作用外，还可以调节氧化应激平衡，进而对心力衰竭患者产生心血管保护作用。本文主要综述了心力衰竭患者氧化应激的发生机制及SGLT2i抗氧化应激的机制，以期提高临床医生对SGLT2i的认识。

1 心力衰竭患者氧化应激的发生机制

1.1 线粒体功能障碍 活性氧是线粒体正常有氧代谢的副产物［5］。心脏线粒体功能障碍是心力衰竭的标志，也是氧化应激发生的主要原因，而氧化应激又会加重心脏线粒体功能障碍［6］。研究表明，心力衰竭患者心脏线粒体内活性氧增加会导致线粒体DNA发生不可逆的损伤，这会进一步促进活性氧生成，加重细胞损伤［7］，导致心脏功能和结构适应性改变，进而加速心力衰竭的进展。

1.2 促氧化酶活性升高 NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）的主要功能是产生活性氧，而NOX活化后产生的过量活性氧会促进心血管疾病的发生发展，其在调节下游酶活性或致其功能障碍方面发挥着关键作用［8］。NOX家族成员包括NOX1、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1、DUOX2等，而这些酶具有跨质膜传输电子、产生超氧化物和其他下游活性氧的作用［9］，其中NOX1和NOX4存在于血管平滑肌细胞中，NOX2和NOX4主要表达于内皮细胞［10］。研究表明，与野生型小鼠相比，线粒体特异性NOX4转基因小鼠NOX4表达水平升高与心肌细胞肥大及心脏重塑相关［11］。因此，NOX4特异性抑制剂可能通过抑制血管平滑肌细胞中活性氧的生成而阻止氧化应激发生，进而使心力衰竭患者获益。

1.3 抗氧化酶活性改变 研究表明，衰竭心脏中锰超氧化物歧化酶翻译或加工减少，可能导致抗氧化酶活性降低［12］。TSUTSUI等［13］实验结果显示，对照犬（n=16）与成年心力衰竭杂种犬（n=8）离体心肌细胞超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；补充外源性羟基自由基可使心肌细胞过度收缩，最终发生不可逆的心肌细胞挛缩，进而引起心肌细胞溶解、相邻细胞肌膜相互破坏及心肌细胞损伤加重。因此，心力衰竭患者更容易受到氧化应激诱导的心肌细胞损伤。

1.4 炎症因子 促炎细胞因子可以导致自由基水平升高，特别是炎症因子，如白介素类、转化生长因子β、核因子κB、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α），其可以通过多种途径产生自由基，导致氧化应激增强［14-15］；或者炎症因子激活Na+/H+交换器，从而在人内皮细胞中诱导氧化应激的发生［16］。炎症反应是心肌组织抵消急性应激源的过程，但当炎症损伤修复持续存在时就会导致心肌损伤，并可能进展为心力衰竭［17］。研究表明，促炎生物标志物升高与心力衰竭严重程度相关［18-19］，氧化应激与血管炎症直接相关，其可导致内皮细胞功能障碍和血管损伤［20］，而炎症反应又会导致氧化应激，形成恶性循环［21］。

2 SGLT2抑制剂抗氧化应激的机制

2.1 改善线粒体功能 动物实验表明，SGLT2i可通过抑制心肌细胞Na+/H+交换而降低心肌细胞中钠、钙浓度，增加心肌细胞线粒体中钙浓度，进而改善心肌细胞兴奋收缩偶联和线粒体抗氧化能力［22-23］。如线粒体自噬受损则可直接导致炎症小体激活［24］，促发氧化应激，进而损伤血管内皮细胞；而SGLT2i可以促进自噬和溶酶体降解，从而改善线粒体功能［25］。据报道，恩格列净可以促进线粒体功能恢复、减少自由基产生，从而减轻氧化应激诱导的糖尿病大鼠主动脉功能障碍［26］、抑制内皮细胞线粒体活性氧产生，进而减轻线粒体自身的氧化损伤［27］。SHAO等［28］研究结果表明，恩格列净可能通过调控PGC-1α/NRF-1/Tfam信号通路而改善线粒体功能及促进线粒体生物合成。因此，SGLT2i改善线粒体功能可能是其调节心力衰竭患者氧化应激平衡的关键因素之一。

2.2 调节抗氧化酶活性 研究表明，恩格列净可以促进抗氧化酶活性升高，进而减轻氧化应激［26］。卡格列净、达格列净、恩格列净可能部分通过抑制NOX而达到抗氧化作用。实验表明，达格列净通过上调2型糖尿病动物模型肾组织中超氧化物歧化酶、铜锌超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的表达而减轻氧化应激［29］。但多种抗氧化剂（维生素C、维生素E或叶酸）对心血管氧化应激的防治效果甚微［30］。因此，SGLT2i对心力衰竭患者抗氧化酶表达及其活性的影响仍有待进一步探究。

2.3 抑制炎症因子表达 卡格列净可能通过阻断IL-1b刺激的细胞因子和趋化因子分泌而抑制炎症通路，从而改善血管内皮功能［31］。QUAGLIARIELLO等［32］研究表明，恩格列净可以降低心肌细胞中促炎细胞因子、NLRP3、MyD88和核因子κB的表达。上述研究表明，SGLT2i可以通过抑制心肌细胞炎症因子表达而减轻心肌细胞的氧化应激，从而发挥心脏保护作用。此外，SGLT2i还可以减少脂肪组织介导的炎症因子和促炎细胞因子的产生，进而减轻氧化应激［33］。

2.4 抑制肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）激活 越来越多的研究表明，抑制钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）可能导致交感神经活性降低，而SGLT2i可有效抑制高脂饮食引起的肾脏和心脏中酪氨酸羟化酶、去甲肾上腺素水平升高［29，34-35］。RAS的激活与自由基生成增多和氧化损伤有关，而SGLT2i已被证实可有效抑制RAS的激活［29］，从而减轻氧化应激，延缓心力衰竭进展。

2.5 降血糖 研究表明，SGLT2i能抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖，从而达到降血糖的作用［36］。一项关于糖尿病、血糖与心力衰竭发生风险关系的荟萃分析结果显示，糖尿病及糖尿病前期患者心力衰竭发生风险均升高［37］。研究证实，达格列净可以通过抑制体内和体外高葡萄糖诱导的氧化应激而减轻糖尿病相关的心肌细胞损伤［38］。在OELZE等［26］研究中，1型糖尿病大鼠持续给予不同剂量恩格列净（低剂量组为10 mg•kg-1•d-1，高剂量组为30 mg•kg-1•d-1）治疗7周，结果显示，恩格列净可有效降低I型糖尿病大鼠血糖，减轻其氧化应激，进而延缓其内皮功能障碍。目前，国际专家共识推荐SGLT2i用于2型糖尿病合并心力衰竭患者，尤其是射血分数降低的心力衰竭患者，其可以降低患者主要不良心血管事件发生风险和心血管死亡风险［39］。

3 小结

SGLT2i可以通过改善线粒体功能、调节抗氧化酶活性、抑制炎症因子表达、抑制RAS激活、降血糖等机制而抗氧化应激，进而对心力衰竭患者发挥心脏保护作用。但SGLT2i的部分抗氧化应激机制尚有争议，如抑制炎症因子表达本身就可以起到改善心功能的作用；SGLT2i虽能通过降低抗氧化酶活性而减轻氧化应激，但多种抗氧化剂对心血管氧化应激的防治效果甚微，故需要更多研究进一步证实SGLT2i的抗氧化应激机制。

作者贡献：陈余文进行文章的构思与设计、可行性分析，撰写、修订论文；王悦、李冰清、万少枝、李册兴、李文倩、孙培媛进行文献/资料收集、整理；吕建峰负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。