中国基孔肯雅病毒的境外输入风险及应对策略

王 刚，缪志江，夏雪山

(昆明理工大学 生命科学与技术学院，云南 昆明 650500)

0 引 言

基孔肯雅病毒(Chikungunya Virus,CHIKV)是一种单股正链RNA病毒，归属于甲病毒属(Alphavirus)披膜病毒科(Togaviridae family).CHIKV病毒颗粒大小约 70 nm 左右，其基因组长约 11.8 kb，包含两个开放阅读框(Open Reading Frames,ORFs)，分别编码5个结构蛋白(C、E3、E2、6K和E1)和4个非结构蛋白(nsp1-4)[1].根据毒株地域起源及E1基因核苷酸序列差异性，CHIKV可分为三种基因型：ECSA型 (East/Central/South African genotype)，主要分布于非洲东部、中部及南部；西非型(West African genotype)，主要分布于非洲西部；亚洲型(Asian genotype)，主要分布于印度和东南亚[2].

1 基孔肯雅病毒感染的临床特征及疾病危害性

基孔肯雅病毒感染后会引起人体突然发热(体温通常高于 39 ℃),从而导致基孔肯雅热疾病，其主要临床特征表现为严重虚弱、关节痛、肌痛、头痛和皮疹.在CHIKV感染病例中，约90%的患者会出现发热或肌痛，40%～50%的患者会发生皮疹，这些症状一般会持续一周左右，而95%以上的患者则会出现关节疼痛并可持续数周乃至数月.CHIKV感染的平均潜伏期为3天，此后4～7天，患者会出现发热、皮疹和关节疼痛三种典型症状及头痛、斑丘疹和四肢肌痛水肿等一般症状.如果是儿童发生感染，则还可能会出现鼻衄和牙龈出血等症状，但这两种症状在成人中并不常见[3-4].另外，中长期病毒感染(一般持续1至3个月)还会引发严重的关节炎、神经系统疾病以及外周血管疾病等[5]，而在一些长期(一般会持续3个月以上及数年)感染CHIKV患者中，则会出现间歇性关节疼痛，严重时还会导致患者不能正常行走[6].

目前为止，因为没有治疗CHIKV感染的特异性抗病毒药物，治疗CHIKV感染只能选用一般的止痛药和消炎药，但这些药物只能缓解CHIKV引起的部分症状.对于CHIKV感染所引起的慢性关节炎，使用甲氨蝶呤和磷酸氯喹作为主要治疗药物，虽然能够达到一定的治疗效果，但此疗法尚未被正式批准[7-8].近年来，有研究发现哈灵顿和头孢毒素生物碱这两种化合物能够在CHIKV感染早期阶段抑制病毒复制，但还需要进一步的临床验证[9].不过值得期待的是，从感染CHIKV的患者中获取的IgG抗体对小鼠抗CHIKV感染具有保护作用，提示可以开发有效的中和抗体药物以用于治疗CHIKV感染[10].除此之外，还需指出的是全球目前尚未有一种CHIKV疫苗获得正式批准，多种CHIKV疫苗的研发工作还处于实验室阶段，其中包括福尔马林灭活疫苗[11]、CHIKV减毒活疫苗[12]、DNA疫苗[13]和病毒样颗粒(VLP)疫苗[14].由此可见，CHIKV感染性疾病的防治工作将会成为未来全球公共健康问题的一个重要挑战.

2 基孔肯雅病毒的传播途径与国际流行

基孔肯雅病毒是一种以蚊虫为媒介进行传播的病毒，其主要是通过蚊虫叮咬人体时注射携带有该病毒的唾液进行传播[15].目前为止，CHIKV已在41种类型的蚊子中检测到，而其中埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白纹伊蚊(Aedes albopcitus)则是传播该病毒最为主要的媒介.基孔肯雅病毒的传播可分水平传播和垂直传播两种方式，水平传播是指携带病毒的蚊虫叮咬不同人类个体而传染病毒，而垂直传播则是指病毒在人群中通过血液以及母婴传播[16-17].有趣的是，研究发现CHIKV在传播媒介群体中也会发生水平传播和垂直传播，即携带CHIKV的雄性蚊虫在交配时会向雌性蚊虫水平传播该病毒，同时CHIKV感染雌性蚊虫后会传播至蚊虫卵巢并引起后代卵垂直传播感染.此外，CHIKV也可在多种动物中检测出，如非人灵长类动物、蝙蝠、啮齿类动物、棕榈松鼠及某些鸟类等，而病毒抗体则已经在老鼠、鸟类、爬行动物以及大象等动物中被检出.因此，虽然人类是CHIKV的自然宿主，但目前发现的证据表明自然界中的其他多种常见动物也可能会传播CHIKV，成为此病毒的传染源.由此可见，CHIKV传播媒介的广泛分布性及其与人类的特殊关系，可能会进一步促进该病毒在世界范围内的传播与流行，这也使得CHIKV的防治变得更加困难，极易发生突发性疫情爆发.

基孔肯雅病毒最先于1952年在坦桑尼亚被成功分离[18].在随后的几十年间，CHIKV传播至全球众多国家，甚至还造成了几次规模较大的传播感染事件，如：2004年肯尼亚拉穆区13 500人感染[19]，2005年大科摩罗岛 215 000 人感染及印度130万人感染[20]，2006年马尔代夫 3 500 人感染及斯里兰卡 60 000 人感染，2005年至2006年印度洋留尼汪岛 266 000 人感染[21].2013年，CHIKV在圣马丁造成了20人感染，随后疫情蔓延至法国、圭亚那、多米尼加以及加勒比地区的其他国家，最终引发约 17 000 人感染[22-23].2013-2016年，CHIKV传播至南美洲和北美洲约45个地区或国家，共计造成了约290万人感染[24].2016年，CHIKV也在巴基斯坦的多个地区造成了 4 000 人感染[25-26].由上可见，在CHIKV发现至今的几十年间，CHIKV已扩散至全球的数十个国家和地区，并造成了数百万人感染，并且CHIKV的传播流行呈现出极大的地域差异性和突然爆发性特征.因此，全球所有蚊虫盛行的国家和地区，特别是印度和许多非洲国家等都应该为CHIKV突发性疫情爆发提前制定应对策略，并积极做好防护措施，以避免CHIKV疫情在全球范围内的流行传播及进一步扩散.

3 中国基孔肯雅病毒跨境传入与本土流行情况

1987年，中国首次从云南一名患者的血清中分离出CHIKV[27].2008年，广东省疾控中心从斯里兰卡和马来西亚返回的旅客中检测到4例输入性CHIKV感染病例(见表1)[28].因此，在2010年前，中国只有少数几例非本土CHIKV感染的散发病例，而没有大规模的疫情爆发.2010年，CHIKV在我国广东第一次造成中小规模传播，有156例实验室确诊病例，此次CHIKV大规模传播属于ECSA型，尽管其来源尚不清楚，但是仍被认为可能是由输入性病例所引起[29-30].2012年，浙江报道了1例输入性CHIKV感染病例[31]，而2013年深圳报道了2例ECSA基因型的CHIKV境外输入病例[32].2018年，云南报道了来自东南亚的2例输入性CHIKV感染病例[33].2016年至2017年，广州[34]和河南[35]分别报道了21例和1例输入性CHIKV感染病例.2019年，CHIKV在云南瑞丽市再一次造成了中小规模传播，确诊病例达112例，随后的调研结果发现引起此次CHIKV大规模传播的基因型属于ESCA基因型，21例来自缅甸的输入性病例被认为是造成此次本土流行的主要传播源头[36].最近，天津在2020年也报道了1例ECSA基因型的CHIKV境外输入病例.以上数据表明，我国目前为止虽然没有爆发过较大规模的CHIKV疫情，但却持续有CHIKV感染病例报道，在2008-2020年间，我国大约有200例境外输入性CHIKV感染病例发生，进而还引发几次中小规模的社区疫情，这些病例早期主要集中于我国西南和华南地区，而新近还发现于华中、华东及华北地区，呈现出由东南亚边境向我国大陆内部深入传播的整体发展趋势.此外，CHIKV境外输入事件发生的频率也在不断加快，由早期的每2～3年才会发生一起到近期大约每1～2年就会发生一起.需要特别指出的是，我国发现的CHIKV感染病例绝大多数都由境外输入(ECSA基因型)导致，主要来自缅甸、泰国、孟加拉国、印度和菲律宾等东南亚国家，同时也有少数来自非洲和南美洲国家，而由本土CHIKV感染引起的疫情发生风险和传播机率都相对较小，这提示我国对于CHIKV疫情，除了需要防止本土感染以外，还更需要注意做好境外输入的防控工作，以确保我国不会爆发中大型规模的CHIKV疫情.

表1 中国2008-2020年间境外输入性CHIKV感染病例汇总Tab.1 Summary of imported CHIKV infection cases in China between 2008-2020

4 基孔肯雅病毒共感染其他虫媒病毒不容忽视

基孔肯雅病毒、登革病毒和寨卡病毒同为虫媒病毒，尽管它们分属不同的病毒种类，但由于它们拥有共同的流行区域和相同的传播媒介，彼此之间还会发生共感染，使得相关疫情的防治工作变得更加复杂.这是因为共感染病原体通过表达影响共存病原增殖物质、竞争病毒复制资源、调节宿主免疫应答三种方式产生直接或间接相互作用，从而影响病毒增殖、变异和微进化水平，以及病毒感染性、传播性和致病性，而这又会进一步影响检测诊断结果、临床治疗效果和疫情防控措施.近年来，国外已有不少关于CHIKV共感染登革病毒和寨卡病毒的病例报道，同时我国也报道了共感染确诊病例[39-41].值得注意的是，CHIKV共感染其他病原体可能会导致临床病症加重，如在一例关于CHIKV共感染登革病毒的案例报告中，该患者除了发热还出现了吞咽困难和上肢无力等症状[42].另外，有研究发现，CHIKV共感染问题还会影响宿主机体的免疫反应和炎症反应，如CHIKV共感染登革病毒导致IL-2、IL-4、IL-8、IL-12和干扰素等细胞因子表达水平发生明显变化[43-44].综上，虽然目前对虫媒病毒共感染会导致患者出现更加严重的临床症状这一结论还需要进一步的研究确认，但可以肯定的是CHIKV共感染其他虫媒病毒以及彼此间的相互作用能够影响病毒增殖、变异、进化与选择性传播，并且还在人共感染病例中出现联合致病情况.因此，虽然CHIKV共感染其他虫媒病毒的影响和具体机制尚不明晰，但其可能会对CHIKV的整体防治工作产生重要影响，所以CHIKV共感染问题也不可忽视.

5 我国应对基孔肯雅病毒突发流行的对策

我国幅员辽阔、自然资源丰富，虫媒病毒媒介种类多、分布广，这也增加了我国虫媒病毒潜在流行的风险.登革病毒、森林脑炎、乙型脑炎病毒以及新疆出血热病毒已在我国扩散传播，尤其是登革病毒流行区域已扩至我国多个地区.虫媒病毒以特定的脊椎动物作为宿主，对家畜和野生动物具有感染性与致病性，当病毒增殖到足够高的水平并形成病毒血症时，这些脊椎动物就成为病毒的“储存库”和“传播源头”.此外，如图1所示，虫媒病毒传播链复杂，包括自然动物宿主间的传播、宿主动物-媒介-人群的传播以及感染人群间的传播.因此，我国应对CHIKV突发流行需要做到以下几点：1)对于“宿主动物-媒介-人群”传播链，相关防控工作最好是从“传播源头”出发，针对我国存在伊蚊的地区，尤其是曾报道过CHIKV感染的地区，采集不同生态环境下半生态放养的主要家畜的样本并进行CHIKV筛查，若发现CHIKV携带或感染，则应立即对样本来源区域的野生动物或主要家畜进行重点排查及管控.2)对于“人群-人群”传播链，因为目前我国CHIKV感染案例主要由境外输入导致，所以应该更加重视对出入境人员的检疫检测，同时呼吁人们尽量不要前往其他CHIKV流行国家或地区，即使前往也应该做好个人防护.3)对于“自然动物宿主间”传播链，根据世界卫生组织的建议，预防和控制CHIKV传播的主要方法是打击蚊媒，可以在受影响或者处于危险的地区，定期清洁盛有水的容器，提高人类生活起居环境及畜牧养殖区域的公共卫生条件来阻止蚊虫的快速繁殖.此外，在CHIKV爆发期间，还可以使用驱虫剂灭蚊，做好物理防护以减少宿主与蚊虫间的暴露时间和机率.综上所述，由于目前尚无治疗及预防CHIKV感染的特异性抗病毒药物和疫苗，所以控制CHIKV疫情发生和传播流行的有效措施主要从时间、空间及物理防护措施方面预防CHIKV感染.

图1 虫媒病毒传播链Fig.1 The transmission chain of arbovirus

6 结语与展望

基孔肯雅病毒从发现至今的数十年间，已在全球多个国家或地区广泛传播和流行，目前为止，全球已有数百万人感染，CHIKV感染后会造成严重的临床病症和并发症，严重威胁人类健康.目前针对CHIKV的分子学检测和血清学检测技术已相对完善，但是抗病毒药物和有效预防疫苗还在研发中，期望相关药物和疫苗能够早日研发成功，以此控制CHIKV在全球范围内的传播与流行.在此之前，全球各国都应该做好CHIKV感染的联防联控工作，尽量避免本土CHIKV疫情爆发并进一步扩散至其他国家或地区.另外，虽然CHIKV-虫媒病毒共感染案例及可能危害已有报道，但相关研究和防治措施相对有限，而考虑其对于CHIKV整体防治工作产生的可能影响，人们未来除了需要进一步加强对CHIKV传播媒介的监测与控制外，还应该重视CHIKV-虫媒病毒共感染研究工作.对于我国而言，虽然目前我国尚未爆发CHIKV大规模疫情，但由于境外输入病例而引起的小规模疫情却时有发生并因此引发社区疫情，此外，我国也面临多种虫媒病毒潜在流行的极大风险，因而我国应该密切关注CHIKV全球流行传播动态，增强我国本土CHIKV病原筛查检测工作，特别需要加强对出入境人员的防疫检测工作，尽量做到把病原封堵于国门之外，从而防止国内疫情的爆发.