缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作患者应用二级预防药物的实际效果分析

徐洁 张莹 谭盛 高庆春

在我国脑血管病已经成为了重要的致残、致死因素,而且,发病也在逐年增多。我国现存的脑血管病患者中,大约有70%的患者是缺血性脑卒中(ischemia stroke,IS)［1］。IS 指由于各种原因造成的颅内局部区域血液供应障碍,致使脑组织缺血缺氧性坏死,从而导致相对应的神经功能缺失。预防脑卒中,可以有效减少脑卒中的发生、死亡,同时改善脑卒中患者的最终结局［2］。短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)指短暂性、一过性、局灶性的脑或视网膜功能障碍疾病,以颅内血管病变为基础。患者出现感觉障碍、瘫痪或者失语反复发作,可以完全恢复。虽然TIA患者不会遗留任何损伤,但患者在症状消失后几天和几周内出现缺血性事件的风险很高［3］。首次发生TIA 2 年内,约有5%的患者死亡；而发病后的4 年,约有10%的患者死亡［4］。一般来说,在初次IS 或TIA 后,第 2、7、30、90 和 365 天的脑卒中发生率分别为 1.5%、2.1%、2.8%、3.7% 和 5.1%［5］。二级预防,即在疾病的形成及发展过程中做到早发现、早诊断、早治疗。急性IS 早期和TIA 早期,合适的二级预防策略极为重要［6］。据估计,通过调整饮食、运动,联合使用抗栓、降脂、降压药物可以降低80%复发缺血事件［7］。本文详细研究了既往有IS 和TIA 患者的二级预防中每种药物的依从性,得出患者实际用药情况,排除降压药及降糖药依从性低的患者,从而更精确地探讨抗栓药及降脂药物的实际疗效,为规范IS 和TIA 患者进行二级预防提供了一些证据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015 年5 月～2016 年6 月在珠江医院神经内科住院的467 例既往被诊断为IS 或TIA的患者,其中男341 例,女126 例。

纳入标准：①年龄≥18 岁；②既往有行磁共振成像(MRI)或者CT 检查,并且临床诊断为IS 或者TIA；③IS 或TIA 的诊断需有医疗文书；④病程为3 个月～5 年。排除标准：①脑外伤等导致的脑卒中,其他类型的非缺血性脑卒中患者；②静脉系统的脑卒中患者；③伴有威胁生命的严重疾病患者；④拒绝参与者患者；⑤失访患者。

1.2 方法 本研究通过床旁询问患者本人或家属的方式取得患者的基本资料及用药种类。依从性判定：使用Morisky 等［8］推荐的8 条目Morisky 服药依从性量表(Morisky medication adherence scale-8,MMAS-8)判断患者各种药物(降压药、降糖药、降脂药和抗栓药)的依从性,包括：①您是不是有时候会忘记吃药？②在最近的2 周内,您是不是有哪天忘记吃药？③吃药过程中,当您觉得疾病有所加重或者出现了其他并发症状的时侯,您是不是没有告诉医生就自己减量或者停止吃药？④当您去旅行或者长时间出门的时侯,是不是曾忘记携带药物？⑤昨天您有吃药吗？⑥当您认为您的疾病已经得到了有效控制,您是不是有自行停止吃药？⑦每天吃药很不方便,您是不是觉得终身服药有困难？⑧您一般多久会忘记吃药1 次？前7 题回答“否”得1 分,回答“是”不得分；其中,第5 题为反向计分；第8 题按照“一直”、“经常”、“有时”、“偶尔”、“从不”分别记为0、0.25、0.50、0.75、1 分。总分为8 分依从性高,总分6～＜8 分依从性中,总分＜6 分依从性低。良好率=(高+中)/总例数×100%。

2021 年电话回访患者本人或家属方式了解患者5 年中是否出现复发IS 或者TIA 或新发IS,如有则设为出现阳性事件。

1.3 统计学方法 采用SPSS21.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的基本资料 467 例患者年龄32～97 岁,平均年龄(65.16±10.35)岁。既往患有高血压331 例(70.9%),糖尿病127 例(27.2%),高脂血症92 例(19.7%),心脏相关疾病65 例(13.9%)。见表1。

表1 467 例患者的基本资料(±s,n)

表1 467 例患者的基本资料(±s,n)

注：BMI：体质量指数；mRS：改良Rankin 评分量表

2.2 患者长期用药情况 所有患者入院前,长期应用的二级预防相关药物中降脂药的开药率为69.8%(326/467),依从性良好患者183 例,占56.1%(183/326)；抗栓药的开药率为87.8%(410/467),依从性良好患者231 例,占56.3%(231/410)。合并诊断为高血压的331 例患者中,降压药的开药率为92.4%(306/331),依从性良好患者172 例,占56.2%(172/306)；合并诊断为糖尿病的127 例患者中,降糖药的开药率为85.8%(109/127),依从性良好患者64 例,占58.7%(64/109)。见表2。

表2 患者长期用药情况(n)

2.3 二级预防药物(降脂药/抗栓药)的效果 为了排除高血压患者及糖尿病患者用药依从性低对于结局的影响,本研究排除降压药及降糖药依从性低的患者,剩余患者为291 例。根据MMAS-8 的测量标准,将降脂药及抗栓药依从性良好患者设为用药组,降脂药及抗栓药依从性低及未用药的患者设为未用药组。用降脂药组阳性事件发生率为34.4%,低于未用降脂药组的74.0%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。用抗栓药组阳性事件发生率为34.2%,低于未用抗栓药组的89.5%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表4。降脂药+抗栓药组阳性事件发生率为33.3%,低于未用降脂药或抗栓药组的73.2%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表5。单用降脂药组、单用抗栓药组、降脂药+抗栓药组阳性事件发生率两两比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表6,表7,表8。

表3 用降脂药组与未用降脂药组阳性事件发生情况比较［n(%)］

表4 用抗栓药组与未用抗栓药组阳性事件发生情况比较［n(%)］

表5 降脂药+抗栓药组与未用降脂药或抗栓药组阳性事件发生情况比较［n(%)］

表6 单用降脂药组和单用抗栓药组阳性事件发生情况比较［n(%)］

表7 单用降脂药组、降脂药+抗栓药组阳性事件发生情况比较［n(%)］

表8 单用抗栓药组、降脂药+抗栓药组阳性事件发生情况比较［n(%)］

3 讨论

美国卒中协会和美国心脏协会在2021 年共同研究并制定了指南,针对脑卒中及TIA 患者的二级预防提供详细的指导［9］。同样,我国对于脑卒中预防和治疗非常注重,目前由中华医学会神经分会编写的《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》［2］仍是我国临床工作的重要指导依据。

胆固醇水平的高低同IS 和TIA 患者复发的相关性较大。通过改变行为和生活方式,以及使用他汀类药物能够降低胆固醇水平。大型随机对照实验强化降低胆固醇预防脑卒中(SPARCL)研究,主要针对非心源性IS 或者TIA 患者的二级预防。此研究结果表明加强降低胆固醇持续5 年,可降低16%脑卒中发生风险［10］。另外,SPARCL 的亚组也分析了年龄、性别、胆固醇水平、不同的病因亚型、是否有颈动脉狭窄、是否患有糖尿病、他汀类药物的长期治疗对于这些患者均获益［11-15］。要注意的是,美国卒中协会和美国心脏协会指南指出,对于IS 或TIA 的患者,如果患者并无动脉粥样硬化性心血管疾病证据,仍然推荐应用他汀类药物,以此强化降脂,从而降低心脑血管事件的风险。抗血小板的有效治疗能明显降低既往有TIA 或IS 的患者发生严重血管事件,包括降低心肌梗死、脑卒中及血管源性死亡的风险［9］。

国内外研究均发现,二级预防药物能有效降低脑卒中的复发率,同时改善脑卒中患者的预后。如Tramacere 等［16］的Meta分析,纳入了9个实验中10741 例患者,发现他汀类药物可以降低心血管事件及IS 的发生,但是不同他汀类药物之间治疗效果无明显差异,高剂量的他汀类药物效果优于低剂量。Flynn等［17］的队列研究,纳入了1407 例脑卒中患者,发现联用双嘧达莫和阿司匹林患者会有最优的结局,用单个阿司匹林患者次之,而不吃药的患者结局最差。Niu等［18］的Meta 分析,共纳入36 个随机对照试验,共82144 例患者,在长期预防严重血管事件方面,西洛他唑比单独使用阿司匹林和氯吡格雷更有效,出血风险也显著降低。低剂量阿司匹林与较高日剂量一样有效。黄翠华等［19］研究纳入300 例IS 患者,发现联用阿托伐他汀与阿司匹林同单用阿司匹林相比,药物二级预防的效果较好。黄立宏等［20］研究纳入了156 例初发脑梗死患者,发现脑梗死二级预防中他汀类药物应用不足；如果中断服用他汀类药物,可以导致患者复发率增高,预后更差。

本研究中,既往有IS 和TIA 患者降脂药的开药率为69.8%(326/467),依从性良好患者183 例,占56.1%(183/326)；抗栓药的开药率为87.8%(410/467),依从性良好患者231 例,占56.3%(231/410)。合并诊断为高血压的331 例患者中,降压药的开药率为92.4%(306/331),依从性良好患者172 例,占56.2%(172/306)；合并诊断为糖尿病的127 例患者中,降糖药的开药率为85.8%(109/127),依从性良好患者64 例,占58.7%(64/109)。高血压与高血糖是脑卒中重要的高危因素,但实际用药情况不佳。

关于药物疗效的既往研究常常是队列研究,但不包括探讨药物依从性的影响,而包含讨论药物依从性的研究,一般只有1～2 种药物(如降脂药、抗栓药),但并不讨论排除其他重要药物(如高血压药、降糖药)的依从性低对阳性结局的影响。而高血压和高血糖会使患者出现阳性结局的几率大幅增加,因此,为排除高血压患者及糖尿病患者药物依从性低对于结局的影响,本研究全部排除降压药、降糖药依从性低的患者,从而更准确地评估降脂药及抗栓药的疗效。

本研究经过统计分析显示：用降脂药组阳性事件发生率为34.4%,低于未用降脂药组的74.0%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。用抗栓药组阳性事件发生率为34.2%,低于未用抗栓药组的89.5%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。降脂药+抗栓药组阳性事件发生率为33.3%,低于未用降脂药或抗栓药组的73.2%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。因此可以认为降脂和抗栓药物都能够降低阳性事件的发生率。但是单用降脂药组、单用抗栓药组、降脂药+抗栓药组阳性事件发生率两两比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。由此可以得出不管是降脂药、抗栓药还是联用降脂和抗栓药均可使阳性事件发生率下降,但无论是单独使用还是联用,结局并无差异。但是,此研究中单用降脂药的人数较少,应该继续扩大研究的样本量,使研究结果更能让人信服。

IS 及TIA 患者的二级预防中,规律使用降脂药和抗栓药能够有效减少阳性事件的发生［20-24］。但患者依从性差,普遍存在用药不规范。相关研究［25-28］发现简单的统计和反馈干预并没有改善IS 或TIA 患者在发病18 个月后二级预防的用药情况。既往研究［29］发现婚姻状况与依从性相关的影响因素,相比较未婚、寡居或者离婚的患者,已婚患者的依从性高。这就需要医生不断以不同形式进行宣传教育,患者及家属不停地学习巩固相关的知识,家属及时监督提醒,提高依从性,从而降低复发率,改善患者的预后。

综上所述,既往有IS 和TIA 的患者二级预防用药时,应用降脂药及抗栓药能降低复发风险。