慢性丁型肝炎的治疗新进展

一、慢性HDV感染治疗的终点

抗HDV治疗的理想终点是HBsAg消失，伴或不伴血清抗-HBs阳性。HBsAg阳性患者肝脏HDV RNA的清除是一种理想的替代终点，但鉴于肝活检的有创性，目前难以常规用于临床实践。外周血HDV RNA可作为替代肝组织HDV RNA的临床实用指标。

与慢性丙型肝炎(CHC)类似，很多评估IFNα治疗慢性丁型肝炎(CHD)疗效的临床研究将治疗结束后6个月HDV RNA低于检测下限判定为“持续病毒学应答”(SVR)[2]。但与CHC不同，治疗HDV感染的SVR率通常较低，仅25%～30%，同时，病毒学复发常出现于停药6个月以后。一项应用PegIFNα单一或联合阿德福韦酯治疗CHD的10年随访研究发现，14例获得SVR的患者中有8例(57%)出现了病毒学复发[3]。这可能与血清HDV RNA检测的灵敏度有限及HBV基因组与宿主基因整合持续产生HDV感染所需的HBsAg有关。因此，慢性HDV感染患者即使经治疗后获得SVR，仍需密切随访。

鉴于治疗HDV的低“SVR”和IFNα治疗停药后期较高的病毒学复发率，有专家组建议将血清HDV RNA较基线降低≥2 Log且丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常作为CHD临床试验的合理次要终点[4]。然而，因未考虑到基线HDV RNA水平，以上标准不宜作为停药标准和治疗终点。另一个治疗终点可能是血清HDV RNA降低到一定水平以下，但目前达到临床获益的HDV RNA阈值水平尚未确定。

二、慢性HDV治疗的现况和新靶点

(一)慢性HDV治疗的现况尽管尚未获FDA和欧洲药品管理局(EMA)批准，PegIFN仍是目前国际指南推荐的唯一治疗方案[5-6]。在接受PegIFNα-2b(每周1.5 μg/kg)治疗1年的患者中， 43%的患者在治疗后中位随访时间16个月(6～42个月)时仍为HDV RNA阴性[7]。与单一应用相比，PegIFN-2a与阿德福韦酯联用48周或与替诺福韦酯(TDF)联用96周并没有显着改善治疗后的病毒学应答[8-9]。PegIFN治疗慢性HDV的低SVR、较高的后期病毒学复发率以及PegIFN的相关不良反应，使其难以成为慢性HDV感染的理想治疗方案。

(二)慢性HDV治疗的新靶点 HDV特有的生命周期及其复制时依赖宿主细胞酶的特性限制了直接抗病毒药物的研制。目前有3种新型治疗药物(REP2139、Lonafarnib和Bulevirtide)正在进行Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。

1.HBsAg分泌抑制剂REP2139：REP2139是一种核酸多聚体，可阻断HBsAg颗粒的释放，具体机制不详。曾有Ⅱ期临床试验表明，在HBeAg阳性慢性HBV感染患者中，静脉应用REP2139可导致患者血清HBsAg和HBV DNA水平下降[10]。

基于该临床试验结果，有研究者设计了一项应用REP2139治疗HBV和HDV合并感染的开放、非随机对照Ⅱ期临床试验，共有12例患者纳入研究[11]。所有患者每周先接受REP2139(500 mg)静脉给药15周，随后应用REP2139(250 mg)联合PegIFNα治疗15周，最后PegIFNα单药治疗33周。REP2139单药治疗结束时，12例患者的HBsAg水平平均降低3.31 log10IU/mL。12例患者中5例治疗结束时的血清HBsAg水平低于0.05 IU/mL，其中3例患者维持到治疗结束后3.5年[11-12]。REP2139单药治疗结束时，所有患者的HDV RNA均下降，平均下降4.21 log10IU/mL。9例患者治疗结束时HDV RNA检测不到，其中7例患者持续应答到治疗结束后3.5年[11-12]。该研究提，示REP2139对HBV和HDV合并感染患者的治疗疗效显著，但尚需更大样本的临床试验进一步验证。

2．戊烯化抑制剂(法尼醇蛋白转移酶抑制剂)Lonafarnib(LNF)：HDV病毒复制过程中，L-HDAg需要进行异戊二烯化从而与HBsAg相互作用并形成HDV颗粒释放，而LNF能阻止这个过程，从而抑制HDV复制。

一项随机、双盲、安慰剂对照的ⅡA期临床试验纳入14例慢性HDV感染患者，分为两组并分别给予LNF 100 mg或200 mg，2次/d，持续28 d，并分别与安慰剂组相比较。治疗结束时100 mg组患者HDV RNA平均下降0.73 log10IU/mL，而200 mg组患者平均下降1.54 log10IU/mL[13]。总的来说，LNF的血清浓度与HDV RNA的变化相关(r2=0.78)。然而，给予200 mg的患者普遍存在胃肠道不良反应，包括恶心、腹泻和体质量减轻等。

LNF由细胞色素P450家族成员CYP3A4代谢，因此，研究人员添加低剂量CYP3A4抑制剂利托那韦( RTV)以探讨其是否可以增加LNF的生物利用度和疗效。目前针对LNF和RTV治疗慢性HDV感染患者的疗效和安全性，已进行了4项LOWRHDVⅡ期临床试验研究。LOWRHDV-1研究了LNF单药不同剂量(200 mg，2次/d；300 mg，2次/d；100 mg，3次/d)、LNF联合PegIFNα及LNF联合RTV的疗效和安全性。结果显示，LNF 100 mg 2次/d联合RTV 100 mg 1次/d获得比LNF 300 mg 2次/d单药治疗方案更好的疗效，且不良反应更少[14]。LOWRHDV-2、3和4研究评估了不同剂量的LNF+RTV或该方案与PegIFNα联合给药12或24周的有效性和安全性[15-16，17]。结果显示，24周治疗结束时，LNF 25 mg 2次/d联合RTV 100mg 2次/d组患者的平均HDV RNA下降了1.74 log10IU/mL，同时，基于LNF、RTV与PegIFNα的联合治疗组患者的平均HDV RNA较基线水平下降了5.57 log10IU/mL[15]。

与PegIFNα相比，PegIFNλ可与肝细胞表面高表达的特异受体结合，可能具有更好的安全性。在一项ⅡA期、开放标签的LIFT-HDV研究中，LNF 50 mg 2次/d、RTV 100 mg 2次/d与PegIFNλ(180 μg/周)联合应用24周治疗慢性HDV感染。26例患者中有11例在治疗结束时HDV RNA低于检测下限，其中5例在治疗结束24周后仍阴性[18]。目前基于LNF、RTV与PegIFNα联合治疗48周的D-LIVRⅢ期临床试验正在进行中。虽然加用RTV可降低LNF的剂量和相应的不良反应，但鉴于治疗的长期性，特别是联合PegIFN时，其安全性仍需关注。

3.进入肝细胞抑制剂Bulevirtide(BLV,原例MyrcludexB)

BLV是一种与HBVpreS1序列相对应的小肉豆蔻酰化合成脂肽，可阻断HBsAg包膜颗粒与牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)的结合，防止HDV进入肝细胞[19]。BLV可单一应用或与PegIFNα或TDF联合应用治疗慢性HDV感染。该药通过皮下途径给药，虽对胆汁酸呈剂量依赖性升高，但通常耐受性良好。

MYR202研究是一项多中心、开放标签评估BLV联合TDF治疗慢性HDV患者的安全性和疗效的Ⅱ期临床试验[20]。90例患者接受TDF治疗12周，随后BLV(2 mg、5 mg或10 mg)加TDF治疗24周，然后TDF治疗24周；另有30例患者接受TDF单药治疗60周。在治疗结束时，BLV 2 mg、5 mg、10 mg和TDF组HDV RNA水平分别下降1.75、1.60、2.70和0.18 log10IU/mL。但在12周的随访中，各组应答者中60%～83%出现HDV RNA复发。值得注意的是，胆汁酸水平在治疗期间增加。

MYR203研究比较了PegIFNα单一或联合不同剂量BLV及BLV联合TDF等方案治疗慢性HDV感染的疗效和安全性[21]。90例慢性HDV患者平均分为6组接受48周治疗，在第72周时，PegIFNα和2 mg、5 mg和10 mg BLV联合组、2 mg BLV单药治疗组、10 mg BLV和TDF联合治疗组、PegIFNα单药治疗组中HDV RNA检测阴性率分别为53%、27%、7%、7%、33%和0%。在第72周时，仅在接受PegIFNα和BLV联合治疗的患者中观察到HBsAg≥1log10IU/mL的下降，且在BLV 2 mg剂量的患者中疗效最好。该结果提示，2 mg比10 mgBLV与PegIFNα联合使用的疗效更优，原因尚不清楚。

一项正在进行的Ⅲ期临床试验(MYR301)评估了2 mg和10 mg BLV单药治疗144周及10 mg BLV单药治疗96周的疗效和安全性。MYR301研究的主要指标是48周时HDV RNA低于检测下限或降低≥2 log10IU/mL且ALT复常。尽管Ⅲ期临床试验仍在进行中，EMA已于2020年7月31日以商品名Hepcludex为BLV提供了有条件的上市许可，推荐剂量为2 mg/d皮下注射，但最佳疗程尚不确定，建议临床评估存在获益后持续治疗。

三、治疗展望

未来的慢性HDV治疗趋于有限疗程和长期维持治疗两种方案。有限疗程方案是BLV或LNF(与RTV)联合PegIFNα或PegIFNλ进行有限疗程治疗，治疗目标是使更多患者获得HDV RNA转阴和HBsAg消失；长期维持治疗方案则基于BLV或LNF(与RTV)单药治疗，目的是在HBsAg阳性情况下保持HDV RNA低于检测下限。后续的临床试验应纳入不同基线HDV RNA水平的病毒学应答患者，并与生化学、肝组织学和影像学资料相结合，有助于确定与非活动性HDV携带状态相关的病毒学阈值。