慢性肝病肝纤维化人群早期筛查的临床研究进展

李锦秀 沈镇扬 蔡晓波 陆伦根

肝纤维化是由各种病因引起的肝脏疤痕修复反应，病理表现为肝脏细胞外基质过度沉积，肝实质被疤痕组织进行性替代。肝纤维化作为肝硬化的早期、可逆阶段，肝脏储备功能尚未明显受损，因此早期症状并不明显，但若未及时发现并进行干预，则肝纤维化将进展为肝硬化甚至肝癌[1]。近年来，随着肥胖及患糖尿病的人群逐渐增多，由非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)引起的代偿和失代偿期肝硬化患病率明显增加[2]。全世界超过7500万人存在酒精滥用，面临酒精性肝病(ALD)的风险[3]，而肥胖和酒精之间的相互作用将进一步导致慢性肝病 (CLD)患者显著增多。病毒性肝炎所导致的疾病负担仍然很大，尽管有效的疫苗接种和治疗方法可能会在未来几年减轻这些疾病的负担。然而，肝硬化每年仍造成约200万人死亡[3]。因此，迫切需要在早期阶段筛查出有肝纤维化的CLD患者，并在其进展为肝硬化和肝癌之前进行有效干预，以期改善该类患者的预后。

一、肝纤维化筛查的发展

CLD在肝硬化发生前具有较长的无症状期，其自然史相对明确，死亡率较高，且符合Wilson和Jungner[4]关于肝病筛查10项标准的前三项标准。然而，目前的医疗保健机构尚无CLD的最佳诊断策略。传统的肝脏检测(如血清氨基转移酶)识别肝纤维化的敏感性和特异性较差，而肝活检由于侵入性大、并发症多等原因导致其难以在临床推广。因此，无创筛查可能成为肝纤维化的理想诊断方法。瞬时弹性成像(TE)和血清生物标志物等无创检测方法已被广泛使用，并被证明具有良好的应用性[5]。然而，使用这些方法进行筛查的纵向数据很少，且不同的病因还有差异，因此仍需要更多的研究来证明其准确性和适用性。肝纤维化早期筛查对于指导CLD的临床诊断和治疗，以及预防疾病的进展具有重要意义，也是减轻全球CLD负担的关键。

二、肝纤维化筛查的非侵入性方法

Hagström等[6]用五种间接纤维化标志物：天冬氨酸氨基转移酶(AST)-血小板比值指数(APRI)，Fibrosis-4指数(FIB-4)、BARD、Forns和NAFLD评分(NAS)来预测普通人群中未来发生肝硬化等严重肝病的风险。TE作为肝纤维化筛查工具目前已广泛应用于法国、中国、西班牙和英国的人群研究之中[7-10]。在结合XL探头之后，TE筛查为肥胖受试者获得更加准确的判断，超过97%的参与者获得了可靠的结果。然而在筛查环境中，以肝活检作为金标准的诊断准确性研究较少。此外，增强肝纤维化试验(ELF)也可用于筛查，但关于其作为纤维化筛查工具潜力的研究也十分有限[11-12]。最近，一种新型的基于血液的诊断方法NIS4被开发出来，其能有效确定非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者是否有疾病进展风险，进而避免不必要的肝活检[13]。此外，更精确的联合诊断方法也被提出，如使用联合了肝脏弹性超声与血清AST指标的FibroScan-AST指标(FAST)来诊断NASH活动合并纤维化患者具有较高的灵敏度[14]。这些方法可能会在特定人群的肝纤维化筛查方面发挥作用。

筛查工具在低患病率人群中的敏感性和阳性预测值较低。从癌症筛查中得到的经验是，选择预测概率较高的个体进行早期筛查会带来更高的效益[15]。筛查的性质和所选的截止值不同也会导致假阳性和假阴性结果的出现。结合无创筛查的逐步算法可以降低假阳性结果的发生率[16]。更重要的是，要认识到肝脏活检作为参考标准的局限性，以及所有基于血液的生物标志物的潜在可变性，这可能影响其作为筛查工具的潜力[17]。

三、肝纤维化筛查的潜在策略及限制

CLD、纤维化和/或肝硬化的早期诊断策略通常可以设计为基于人群或有针对性的筛查。一项基于人群的横断面研究对巴塞罗那地区3 076名参与者使用TE进行筛查，结果表明，TE值<9.2 kPa在排除肝纤维化(F2-F4)时具有最高的敏感性和特异性，可达到筛查目的[9]。一项针对具有危险因素(例如NAFLD或2型糖尿病)患者的无创肝纤维化筛查研究显示，在有危险因素人群中的晚期肝纤维化和肝硬化的检出率要高于一般人群[18]。因此，在普通人群中，使用无创肝纤维化标志物对CLD进行危险分层可作为筛查的新途径。一项研究对诺丁汉肝病分层途径用于肝病检测和风险分层的效果进行评估，该途径以AST与丙氨酸氨基转移酶(ALT)比率≥0.8、有害饮酒或脂肪肝指数≥60作为转诊上级医院的标准。在满足这些标准的968例患者中，有23%的TE值≥8 kPa。如果遵循以肝酶升高作为评价标准的传统方法(BSG指南)，在因NAFLD或AST/ALT比率升高转诊的患者中将有38.7%患有严重肝病(TE值≥8 kPa)的患者无法被检测到[19]。一项纵向研究评估了NAFLD患者结合FIB-4和ELF的转诊策略，使用该策略检测到的肝纤维化和肝硬化病例比原先增加了5倍，并使不必要的转诊率减少了近90%[20]。

需要注意的是，筛查项目的实施不仅要考虑特定地区的健康风险状况(年龄、性别及合并症)，还要考虑特定地区的参与情况差异和健康不平等情况(社会经济差异、与医疗机构的距离及人口流动性)，医疗保健系统的结构(尤其是社区及基层医疗保健机构)以及监管要求(医疗道德、数据保护、费用覆盖)等问题。

四、肝纤维化筛查的成本效益

近年来，关于肝纤维化筛查的成本效益证据逐渐增多，使用无创筛查程序进行风险分层与当前的标准治疗途径相比，具有高成本效益。来自6项独立前瞻性队列研究(5项来自欧洲，1项来自亚洲)的分析表明，在初级医疗保健机构中使用TE进行肝纤维化筛查是一种极具成本效益的筛查措施[15]。一项研究评估了四种初级医疗保健机构的肝纤维化筛查策略，根据人群中肝纤维化或肝硬化患病率使用不同的筛查策略，优先对高危人群进行无创筛查是一种具有成本效益的干预措施[21]。有关风险分层策略在初级医疗保健机构中检测NAFLD的成本效益也得到了广泛验证[22]。更早地诊断肝纤维化意味着更早的治疗、更有效的医疗资源利用以及更好的社会回报。

五、总结及展望

无创筛查在评估肝纤维化中具有重要作用，这些方法有助于肝纤维化的人群筛查，进而改变目前CLD的诊断模式，即从晚期诊断(失代偿期肝硬化)转变为早期诊断(肝纤维化或代偿期肝硬化)，从而在疾病进展为不可逆阶段之前进行更好的干预。然而，仍需进行更大样本量的研究来解决现有筛查策略的局限性，尤其是在特定条件下无创筛查的准确性和适用性。此外，筛查的成本效益及潜在的长期益处等方面还需要更多的研究来验证。