铂敏感复发性卵巢癌维持治疗药物的研究进展

常鑫，韩璐

卵巢癌（ovarian cancer）是一种较为常见的卵巢恶性肿瘤，其复发率高、治愈率低，且发病早期临床诊疗难度大，5 年生存率不足50%[1]，全球每年近15万妇女死亡[2]，严重威胁着女性健康。目前卵巢癌的治疗方法是以手术为主的肿瘤细胞减灭术辅以铂类药物化疗，虽然大多数患者可获得临床缓解，但70%患者仍有复发[3]，预后很差。因大部分卵巢癌被诊断时已为晚期，且多次化疗后仍会复发，无进展生存期（progression-free survival，PFS）缩短，反复治疗后患者易产生对铂类的耐药性，治疗难以继续[4]。目前尚无有效的药物及治疗方法应用于铂耐药复发性卵巢癌，所以对于铂敏感复发性卵巢癌的治疗尤为重要。卵巢癌维持治疗指患者完成既定手术或化疗疗程后，继续通过分子靶向药物延长治疗，最大限度地保持患者化疗后疗效，使患者持续受益。维持治疗可以帮助铂敏感复发性卵巢癌患者在初始治疗后维持疗效并延迟复发，延长患者PFS，以此延长患者生存时间。现对铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗的相关文献进行总结，并对目前维持治疗的方法及应用前景进行综述。

1 抗血管生成药物

形成肿瘤血管的肿瘤内皮细胞在支持肿瘤增殖和促进肿瘤转移的营养物质运输中发挥重要作用[5]。缺氧的肿瘤微环境及伴随的炎症产生各种生长调节因子，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管生成素样蛋白（angiopoietin-like protein，ANGPTL），促进新生血管增殖和肿瘤生长。因此可通过此机制对抗肿瘤血管再生，限制体内肿瘤细胞数目及活动范围[6]。

1.1 贝伐单抗（Bevacizumab）在肿瘤发展过程中，VEGF 与其受体（VEGFR）结合并启动信号级联，促进血管增殖。贝伐单抗是一种单克隆IgG 抗体，其在抗肿瘤过程中的作用是结合VEGFR，竞争性抑制VEGF，阻断下游信号传递[7]。

OCEANS（NCT00434642）试验与GOG-0213（The Gynecologic Oncology Group study protocol 213）试验是目前主要针对铂敏感复发性卵巢癌的Ⅲ期临床试验。2007—2011 年由美国发起的OCEANS 试验[8]评估了贝伐单抗+卡铂治疗对铂敏感的复发性卵巢癌的疗效。该试验纳入的484 例复发性卵巢癌患者被随机分为2 组，第1 组用卡铂+贝伐单抗治疗6 个周期后，继续使用贝伐单抗维持治疗；而第2 组用卡铂+安慰剂治疗6 个周期后，继续使用安慰剂治疗。结果显示，卡铂+贝伐单抗组的中位PFS 较卡铂+安慰剂组显著延长（12.4 个月vs.8.4 个月，HR=0.484，95%CI：0.388～0.605，P＜0.001）。截至试验结束，353例患者（72.9%）死亡。卡铂+贝伐单抗组总生存期（overall survival，OS）的中位随访时间为58.2 个月，卡铂+安慰剂组为56.4 个月，卡铂+贝伐单抗组和卡铂+安慰剂组间的中位OS 相似（33.6 个月vs.32.9个月，HR=0.95，P=0.65），该试验说明对于铂敏感复发性卵巢癌患者而言，标准化疗联合贝伐单抗治疗可显著改善患者PFS，但对患者的OS 无显著改善。

由美、日、韩三国于2007—2014 年开展了GOG-0213 试验（NCT00565851）[9]，纳入的6 784 例患者被随机分为2 组，对照组为卡铂治疗组（紫杉醇+卡铂治疗6 个周期后，安慰剂维持治疗），试验组为卡铂+贝伐单抗维持治疗组（紫杉醇+卡铂+贝伐单抗治疗6 个周期后，继续贝伐单抗维持治疗）。该试验结果显示，中位随访时间为49.6 个月，加用贝伐单抗的试验组与对照组相比，中位PFS 明显延长（13.8 个月vs.10.4 个 月，HR=0.628，95%CI：0.534～0.739，P ＜0.000 1）；截至试验结束，试验组的中位OS 为42.2个月（95%CI：37.7～46.2 个月），而对照组中位OS 为37.3 个月（95%CI：32.6～39.7 个月），2 组相似（HR=0.829，95%CI：0.683～1.005，P=0.056）。由于无铂治疗间隔存在误差，而后对实际无铂治疗间隔资料进行敏感性分析后校正HR 为0.823（95%CI：0.680～0.996，P=0.044 7）。该试验说明在化疗中加入贝伐单抗并进行维持治疗可以显著延长铂敏感型复发性卵巢癌患者的PFS，虽然对OS 的治疗效果并不显著，但基于校正的无铂治疗间隔分层的敏感性分析表明，该方案可作为患者治疗手段的重要补充。

国际上通过2019 年发表的GOG-0218（The Gynecologic Oncology Group study protocol 218）[10]和ICON7（International Collaborative Ovarian Neoplasm 7 trial）[11]2 项临床试验探索贝伐单抗对初始化疗后的卵巢癌患者维持治疗的效果，并得出结论：贝伐单抗可在卵巢癌患者的维持治疗中发挥作用，患者的PFS 得到显著提升，其对具有高风险或晚期患者的PFS 具有更大改善意义。

1.2 抗ANGPTL4 类药物ANGPTL4 作为一种多功能因子，在血管内参与肿瘤生成及血管通透性等过程[12]，且ANGPTL4 在卵巢癌患者中高表达，与铂敏感卵巢癌的PFS 相关[13]。Wu 等[14]研究发现，在卵巢癌中通过特异性抑制ANGPTL4，可造成VEGFR2/血管内皮钙黏附蛋白（VE-cadherin）/Src 复合物的解离。ANGPLT4 的沉默延缓了肿瘤的进展，并可能成为卵巢癌个体化治疗的潜在靶点。随着抗血管生成药物研究的深入发展，针对ANGPTL4 的研究可能为未来的药物开发提供了一种具有巨大潜力的方向，或许将来可以提高铂敏感复发性卵巢癌治疗效果，延长患者的生存时间。

2 多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制剂

PARP 抑制剂主要作用机制为抑制PARP 的碱基切除修复（base excision repair，BER）功能，抑制DNA 单链修复。尤其对于乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）和BRCA2 突变的卵巢癌患者来讲，PARP 抑制剂可使卵巢癌细胞失去“同源重组方式及碱基切除修复”的双重DNA修复系统，最终导致细胞死亡[15]。目前，国内外已有多项临床指南和规范推荐PARP 抑制剂用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，奥拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）和鲁卡帕利（Rucaparib）都获得了美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批准[16]，国产药物氟唑帕利也成为近年研究热点。

2.1 奥拉帕利2008—2015 年由16 个国家共82个医疗中心开展了Study19 试验（NCT0075354 5）[17]，是首个关于PARP 抑制剂用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的临床研究，纳入了265 例铂敏感复发性浆液性卵巢癌患者，随机分配接受奥拉帕利或安慰剂治疗。结果显示，奥拉帕利组中位OS 为29.8 个月（95%CI：26.9～35.7 个月），而安慰剂组为27.8 个月（95%CI：24.9～33.7 个月），可见奥拉帕利治疗组在OS 方面占据优势（HR=0.73，95%CI：0.55～0.96，P=0.025）。奥拉帕利组较安慰剂组中位PFS 延长（8.4个月vs.4.8 个月），其中13%的患者可长达5 年不进展，而安慰剂组仅1%，以上数据表明BRCA 突变的铂敏感复发性浆液性卵巢癌患者在铂类化疗后接受奥拉帕利维持治疗的患者会获得长期受益。

欧洲妇科肿瘤试验组织网络（ENGOT）和国家卵巢癌调查研究组织（GINECO）合作于2013—2020 年进行的SOLO2 试验（NCT01874353）[18]以Study19 试验为基础，该试验将纳入的295 例体细胞或生殖系BRCA1/2 突变的铂敏感复发性卵巢癌患者随机接受奥拉帕利片或相匹配的安慰剂片，结果显示，奥拉帕利组和安慰剂组的中位OS 分别为51.7 个月（95%CI：41.5～59.1 个月）和38.8 个月（31.4～48.6 个月），差异无统计学意义（HR=0.74，95%CI：0.54～1.00，P=0.054），在胚系BRCA 突变亚组中奥拉帕利组中位OS 为52.4 个月，安慰剂组中位OS 为37.4 个月，表明奥拉帕利能显著提高OS 达15 个月（HR=0.71，P＜0.05），奥拉帕利组的5 年生存率为42.1%，而安慰剂组为33.2%。SOLO2 试验中奥拉帕利延长了患者中位OS 达12.9 个月，5 年生存率提高8.9%，为奥拉帕利对铂敏感复发性卵巢癌患者的长期受益提供了重要证据。

同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）不仅由BRCA1、BRCA2 等基因突变引起，其他非BRCA 突变的同源重组修复通路相关基因异常也会造成HRD[19]。2021 年美国妇科肿瘤年会（The Society of Gynecologic Oncology，SGO）会议发布了ORZORA 试验（NCT02476968）结果[20]，该试验评估了奥拉帕利对BRCA 突变（胚系或体系）或同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）相关基因（非BRCA 基因）突变的铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗中的有效性和安全性。该试验纳入铂敏感复发性卵巢癌患者后分为胚系BRCA 突变组（87 例）、体细胞BRCA 突变组（55 例）、HRR 突变（非BRCA 突变）组（33 例）和BRCA 未知分类组（3例），在进行二线铂类化疗达到完全缓解或部分缓解后，给予奥拉帕利进行维持治疗。该研究结果显示，体细胞BRCA 突变组中位PFS 为16.6 个月（95%CI：12.4～22.2 个月），胚系BRCA 突变组则为18.0 个月（95%CI：14.3～22.1 个月）；非BRCA 突变患者使用PARP 抑制剂维持治疗也可临床获益，中位PFS 为16.4 个月（95%CI：10.9～19.3 个月）。提示了接受奥拉帕利维持治疗的铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS 相似，与体细胞BRCA突变或胚系BRCA 突变状态无关，在非BRCA 突变患者中也显示出维持性奥拉帕利的突变。

2.2 尼拉帕利尼拉帕利是一种强效、高选择性的PARP 抑制剂，与奥拉帕利相比，其与DNA-PARP 复合物结合能力更强[21]。2017—2019 年中国妇科肿瘤专家开展了NORA 试验（NCT03705156）[22]，该试验评估了尼拉帕利对中国铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的疗效，共纳入265 例铂敏感复发性卵巢癌中国患者，随机接受尼拉帕利（n=177）或者安慰剂（n=88）治疗，研究初始有16 例患者接受了300 mg的固定起始剂量，而后249 例患者接受了个性化起始剂量（individualized starting dose，ISD）。主要终点为PFS，结果显示：在ISD 组中，接受尼拉帕利治疗的患者与安慰剂患者相比，中位PFS 显著延长[18.3个月vs.5.4 个月，HR=0.32，95%CI：0.23～0.45，P＜0.000 1]，且无论BRCA 突变状态如何，在接受ISD治疗的患者中也观察到了类似的PFS 益处。该研究表明，与安慰剂相比，尼拉帕利维持治疗降低了铂敏感复发性卵巢癌患者的疾病进展或死亡风险，延长了PFS。在这种情况下个体化给药属于安全有效的做法。

2.3 鲁卡帕利鲁卡帕利对携带BRCA 突变或全基因组高度杂合性丢失的复发性卵巢癌具有抗癌活性。2018 年4 月，美国FDA 批准鲁卡帕利用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。2019 年美国SGO汇报了ARIEL3（NCT01968213）的研究结果[23]，该研究评估了铂敏感复发性卵巢癌患者接受铂类药物鲁卡帕利化疗后的疗效。2014—2017 年，该试验纳入接受过≥2 次以铂类化疗的高级别、铂敏感、复发性浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者共564 例，而后患者被随机分组接受鲁卡帕利或安慰剂治疗，并根据同源重组修复基因突变状态进行分层。结果显示，BRCA 突变患者的中位PFS 在鲁卡帕利组为16.6 个月（95%CI：13.4～22.9 个月），而安慰剂组为5.4 个月（95%CI：3.4～6.7 个月），差异有统计学意义（HR=0.23，95%CI：0.16～0.34，P＜0.000 1）。HRD 患者中鲁卡帕利组与对照组的中位PFS 分别为13.6 个月（95%CI：10.9～16.2 个月）和5.4 个月（95%CI：5.1～5.6 个月），差异有统计学意义（HR=0.32，95%CI：0.24～0.42，P＜0.000 1）。可见，不论BRCA 是否突变，鲁卡帕利都会显著提高对铂类化疗有反应的卵巢癌患者的PFS。ARIEL3 试验提供了进一步的证据，表明在维持治疗环境中使用PARP抑制剂，可以被认为是二线铂化疗完全或部分有效后对铂敏感的卵巢癌妇女的一种新的治疗标准。

2.4 氟唑帕利2020 年12 月，我国首个PARP 抑制剂氟唑帕利上市，批准用于既往经二线以上化疗伴有胚系BRCA 突变的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。2021 年中国学者发表了关于氟唑帕利用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的Ⅲ期临床试验结果[24]。该试验在2019—2020 年纳入了铂敏感复发性高级别浆液性癌、输卵管癌和原发性腹膜癌或子宫内膜样癌患者共252 例，患者被随机分组接受氟唑帕利或安慰剂治疗，并根据BRCA 突变、铂类治疗后无进展间隔时间以及对治疗方案的反应进行分层，发现服用氟唑帕利后，总体人群中位PFS显著改善（12.9 个月vs.5.5 个月，HR=0.25，95%CI：0.17～0.36；P＜0.000 1）。亚组分析显示，氟唑帕利不仅可为BRCA1/2 突变患者带来生存受益（HR=0.14，95%CI：0.07～0.28），也延长了无BRCA1/2 突变患者的生存期（HR=0.46，95%CI：0.29～0.74）。该研究提示氟唑帕利可改善铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS。

3 抗血管生成药物联合PARP 抑制剂的治疗

目前PARP 抑制剂一线联合治疗成为研究热点。PAOLA-1（NCT02477644）试验[25]旨在评估奥拉帕利联合贝伐单抗治疗晚期铂敏感复发性卵巢癌患者的疗效。该研究于2015—2017 年将纳入患者随机分为2 组，每天2 次服用奥拉帕利或安慰剂，疗程长达24 个月。所有患者都将接受贝伐珠单抗的标准维持治疗。该研究结果显示，奥拉帕利联合贝伐单抗治疗与单用贝伐单抗组相比，可显著延长患者中位PFS（22.1 个月vs.16.6 个月，HR=0.59，95%CI：0.49～0.72，P＜0.001）；在BRCA 突变患者中效果更为明显，中位PFS 显著延长（37.2 个月vs.21.7 个月，HR=0.31，95%CI：0.20～0.47，P＜0.000 1）。该研究证明了奥拉帕利与抗血管生成药物贝伐单抗联合用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗时，治疗效益优于单独使用贝伐单抗，且在BRCA 突变患者中效果更明显。而Mirza 等[26]通过AVANOVA2（NCT02354131）试验于2016—2017 年进一步研究尼拉帕利联合抗血管生成药治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的疗效，结果显示，尼拉帕利联合贝伐单抗治疗组较尼拉帕利单独用药组患者中位PFS 显著延长（11.9 个月vs.5.5 个月，HR=0.35，95%CI：0.21～0.57，P＜0.000 1）。可见，抗血管生成药物与PARP 抑制剂联合使用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗中会有更大治疗收益。

4 药物不良反应

Lee 等[27]于2009—2017 年对154 例接受贝伐单抗治疗的妇科恶性肿瘤患者进行研究，其中132 例为卵巢癌患者，贝伐单抗作为术后辅助化疗或维持治疗使用，结果发现20.8%的患者存在不良反应，最常见的是蛋白尿（38.3%）、高血压（33.8%）、肌肉骨骼疼痛（31.2%），以及关节痛和关节活动范围受限等。贝伐单抗的剂量对高血压和蛋白尿表现出累积毒性和平台效应，当使用剂量＞8 080 mg 时，诱发高血压的累计发生率为35%，更高剂量时则毒性趋于平稳。建议在给予患者贝伐单抗时应计算总剂量，并对服用大于8 000 mg 的患者进行仔细监测，观察不良反应的进展。

不同种类PARP 抑制剂的不良反应总体相似，但在发生率及严重程度方面各具特征。PARP 抑制剂最常见的不良反应为贫血（37%～50%）、血小板减少（14%～61%）、恶心呕吐（70%～76%）和疲劳（59%～69%）等，在一些病例中还存在失眠、头痛和血压升高等少见症状。这些不良反应有明显的剂量相关性，可通过减少药量和停药缓解症状[28]。大部分患者在用药的前3 个月会出现上述症状，而后逐渐缓解并可长期使用，仅不足15%的患者因发生三级以上如血小板减少和中性粒细胞减少等血液学不良反应而停药[29]。

5 结语和展望

如何最大限度地延迟患者复发、延长生存时间，是治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的关键。维持治疗作为一种治疗手段，不仅可减少患者铂耐受情况的发生，还可以使卵巢癌逐渐作为一种慢性病对其进行治疗。对于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗药物，主要是抗血管生成药物和PARP 抑制剂，多项研究证明两者可显著改善患者生存期。目前抗血管生成药物与PARP 抑制剂联合使用作为铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗手段已逐渐成为主流，且安全性方面也是可控的。但此类患者的长期维持治疗疗效以及能否达到临床治愈，仍需今后进一步研究。未来还应在加强维持治疗药物的管理方面着手，提高患者药物治疗的依从性，进而改善患者的临床结局。另外，对于既往使用PARP 抑制剂的患者，在疾病进展后能否继续使用PARP 抑制剂及其疗效如何，也是目前临床热点问题。奥拉帕利等一线PARP 抑制剂在治疗中潜在的耐药风险等问题也有待研究。最近研究发现高级别卵巢癌PARP 抑制剂耐药性与Wnt信号的激活有关，可深入研究PARP 抑制剂与Wnt抑制剂的联合使用[30]，通过探索PARP 与多种抗肿瘤药物联合使用，达到尽可能减少铂耐受，延长患者生存时间。铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的应用前景仍在不断探索中。