原发性甲状旁腺功能亢进症术前影像定位研究

邱婧文，周波

（重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆 404100）

1 原发性甲状旁腺功能亢进症概述

原发性甲状旁腺功能亢进症（Primary hyperparathyroidism,PHPT）是指甲状旁腺自主分泌过多的甲状旁腺激素（Parathyroid hormone,PTH），从而导致全身多器官受累的疾病，病变甲状旁腺可能累及一个或多个。其发病率随着患者年龄增长而上升，在绝经后女性中其发病率较高[1]。其中约80%PHPT 可能是由单个甲状旁腺腺瘤引起，而以双腺瘤或多腺体疾病(Multiple-gland disease，MGD) 受累的PHPT 约占15%-20%，甲状旁腺癌则不到1%[1-2]。多腺体疾病通常呈散发型，但也可能与遗传疾病相关。遗传性PHPT 包括多发性内分泌肿瘤综合征（Multiple endocrine neo-plasia syndrome，MEN），其中以MEN1、MEN2A 和MEN4型较为多见，甲状旁腺功能亢进-下颌骨肿瘤综合征及家族性孤立性PHPT[3]。在经济发达地区，由于血钙筛查的普及，无症状型患者占较大比例；而在经济欠发达国家，多以泌尿系并发症（肾脏结石，肾脏钙质沉积等）、骨关节疾病（骨质疏松、骨折、骨纤维化）及高钙血症所引起的消化道系统（腹痛、腹泻）、神经精神症状（乏力、纳差）甚至高钙危象就诊[2]。PHPT 诊断依赖于生化水平检查[4]，绝大部分患者特点为高钙血症及PTH 水平升高或不恰当正常，但近年来发现部分患者可呈血钙正常型PHPT，这须在排除继发性病因后方可确诊。

2 原发性甲状旁腺功能亢进症手术治疗

针对PHPT 的治疗分为药物及手术治疗，药物治疗主要针对于降低血钙水平或增加骨密度，而根治性治疗PHPT 的方法仅为手术治疗。成功的手术治疗可在短时间内纠正高钙血症及高PTH 血症，骨吸收指标较前下降明显，使骨折风险显著下降；同时降低肾结石的发生率，进一步阻止肾功能恶化[5]。根据国内外指南，PHPT 的治疗方法是手术切除功能亢进的甲状旁腺。建议有症状的患者以及50 岁以下、血钙水平中度升高、肾功能受损、骨密度低或脊椎骨折的无症状型患者进行手术治疗[6-7]。因为随着时间的推移，这些人发生PHPT并发症的风险比大于50 岁的人更大。50 岁及以上的围绝经期或绝经后女性和男性，腰椎、股骨颈、全髋关节或桡骨远端1/3 的T 评分在-2.5 或以下也推荐手术治疗[7]。对于有亚临床靶器官受累迹象的无症状型患者，因对其进行随访发现近40%的患者可出现疾病进展，如出现肾脏结石、骨质疏松或椎体骨折等，故指南仍是推荐行手术治疗[8]。现手术方式主要为双侧颈部探查术及微创甲状旁腺切除术(Minimally invasive parathyroidectomy，MIP) ，同时随着精准仪器的辅助，近年来出现了新型手术方式的探索，如视频辅助下微创甲状旁腺切除术、腔镜及机器人辅助甲状旁腺切除术等[9]。PHPT 的手术方式选择取决于术前影像定位结果、患者家族史、有无伴发甲状腺疾病及外科医师的经验及喜好。而其中由于MIP 创面小、术后低血钙及喉返神经损伤等手术并发症发生率减少、住院时间及成本低而越来越受到临床推广。精准的术前影像定位，对于选择MIP 手术患者至关重要。

3 原发性甲状旁腺功能亢进症术前影像定位

绝大多数患者在正常情况下存在四个甲状旁腺，分别为两个上甲状旁腺和两个下甲状旁腺。上甲状旁腺从第 4 咽囊发育并随甲状腺下降，它们位于甲状腺中上极的背侧；下甲状旁腺从第 3 个咽囊发育并随胸腺下降，保持于靠近甲状腺下极偏外侧部位[10]。因甲状旁腺体积及重量较小，同时存在个数及位置的变异，对于术前影像定位及手术操作造成了困难。据相关研究异位甲状旁腺的发生率约为16%[11]。异位甲状旁腺可能发生在四个甲状旁腺之一或部分变异存在的多余腺体中。而MGD 也可能发生在约16%的患者[11]。

PHPT 的诊断并不依赖于影像学检查，只有在生化明确诊断PHPT 且有手术指针的患者中，才会进行术前影像学检查。在未进行术前影像定位的双侧颈部探查术中约成功治愈92%-95%的患者[12]，对于有经验的外科医生可能在术中发现较为常见的异位甲状旁腺(例如位于气管食管沟的上甲状旁腺或位于胸腺的下甲状旁腺)，但对于部分特殊异位病灶(例如位于气管食道后上腺，位于甲状腺内的甲状旁腺)，是很难在术中发现。与未完成术前影像定位的单纯双侧探查手术相比，术前完善影像检查的双侧探查手术具有更高的成功率、更短的手术时间及更低的并发症发生风险[13]。而对于定位失败的患者，面临重复手术的风险则会增高，初次手术时改变的颈部解剖环境会增加二次手术难度，同时增加了患者住院成本等。

传统的术前影像定位包括颈部超声、核素显像、颈部计算机断层显像(Computed Tomographic，CT) 等，而核素显像联合颈部超声为临床上运用最为广泛，当两种影像结果一致时，提高了术前病灶定位的准确度，进而使手术成功率上升，但对于结果不一致时，新型影像方式则可作为补充影像技术用于术前病灶定位，其包括了18 氟胆碱正电子发射断层显像/计算机体层成像（18F-Fluorocholinp ositronemissiontomography/computed tomography，18F-FCH PET/CT）或11 碳蛋氨酸正电子发射断层显像/ 计算机体层成像（11C-methioninepo sitronemissiontomography/computed tomography，11C-MET PET/CT）、四 维CT（Four-dimensional computed tomography，4DCT）等，甚至对于部分复杂病例，需要进行有创术前定位，如选择性静脉采样（Selective Venous Sampling，SVS）。针对于多种术前影像定位方式及特点，本文就其展开讨论。

3.1 甲状旁腺颈部超声

颈部超声是成本较低、无辐射且较易操作的检查方式，同时也提供了有关甲状腺有价值的附加信息从而在临床受到广泛运用。正常甲状旁腺通常为边界清晰、回声均匀、中等增强回声的卵圆形或类圆形球体，因其体积小通常难以在超声上识别，而当超声显示甲状旁腺时，提示其可能存在病理性改变[14]。当甲状旁腺出现病变时我们可从形态、血供及回声上发现其与正常甲状旁腺差异。甲状旁腺是由主细胞、嗜酸细胞、透明细胞及基质组成，在以主细胞增生为主的病变腺体中，由于主细胞内脂肪颗粒含量较高，基质中也可能含有脂肪成分，故其回声信号会有所下降[15]。正常腺体多普勒超声上常无血流信号显示，而对于功能亢进的甲状旁腺，其血供较丰富，通常由甲状腺下动脉分支呈现极性或环形血供，有利于区别呈门型血供的周围淋巴结。在赵威等人[16]研究中也发现病变甲状旁腺存在这一特征并称其为“极性供支血管征”，是指甲状旁腺病变一侧可见粗大供支动脉供血。颈部超声的诊断效能很大程度上取决于操作者的经验及技能、设备探头的分辨率及频率[17]。然而颈部超声不够准确，Cheung 等[18]荟萃分析提示其灵敏度约为76.1%，特别是对于异位甲状旁腺、微小腺瘤和MGD 的敏感性较低，可能是其图像对比度低，周围有多种组织器官干扰造成判读困难，故通常不建议单独使用。

而近年随着超声新技术的发展，高频超声、超声弹性成像、超声造影等逐渐得以运用。在部分对PHPT 的研究中，高频超声的识别准确率约在70%-74%，而超声造影对病灶的识别准确率可达97%[19]。但超声造影对于识别增生及腺瘤、体积较小的病灶有一定局限性，一些学者认为在部分病例仍需结合核素显像[20]。超声弹性成像在国内大多运用于继发性甲状旁腺功能亢进症患者甲状旁腺增生程度的判断，目前尚缺乏在PHPT 患者中使用效能的评价研究。

超声引导下的组织细胞学检查就是在超声的引导下实时动态观察病灶，并用组织活检枪或细针从病灶中取出细胞或组织（Fine needle aspiration，FNA），然后进行病理检查以明确病灶的性质。甲状旁腺体积小，位置多变，定位困难，周围血管神经相对密集，组织进行活检时有一定困难，但一些反对FNA 学者认为FNA 有导致甲状旁腺病变种植转移风险，FNA 的另一个可能风险是穿刺操作后发生的组织学变化，如包膜浸润、细胞多形性、纤维带和增殖指数增高等不典型特征，这些组织学改变类似于不典型腺瘤或甲状旁腺癌，也可能误导病理学诊断[21]。

3.2 甲状旁腺核素显像

甲状旁腺核素显像主要包括两种成像方式：单示踪剂双时相技术和双示踪剂减影技术。99m 锝甲氧基异丁基异腈 (99mTc-MIB) 是目前最广泛应用于甲状旁腺核素显像的放射性药物，99mTc-MIBI 是亲脂性阳离子复合物，在功能亢进的甲状旁腺腺体中，嗜酸细胞线粒体数量有所增加，99mTc-MIBI 则会被更多地摄取并堆积于线粒体中。其摄取还取决于细胞周期阶段，甲状腺副血供，毛细血管通透性，血清钙水平，P-糖蛋白的表达以及与多种耐药性相关蛋白，当甲状旁腺腺瘤病灶出现坏死、出血及囊性改变时，其摄取也会明显下降[22]。关于99mTc-MIBI/123I 双示踪减影显像技术，碘苄胍（123I）是甲状腺摄取的特异性示踪剂，虽然99mTc-MIBI 是非特异性示踪剂，通过分别静脉注射后同时采集，经过计算机减影技术处理，可以发现病变的甲状腺旁腺。其可缩短采集时间，实现联合减影，避免了患者活动所带来的伪影影响，并提供较高的灵敏度。而平面双时相显像则是利用99mTc-MIBI 在甲状腺及甲状旁腺中均会被摄取，但在功能亢进的甲状旁腺中其洗脱速度低于甲状腺而成像，通过早期相采集和晚期相采集，对比平面影像发现病灶。根据Ruda 等人[23]研究中明确了99mTc-MIBI 核素显像在PHPT 术前定位影像中的作用，并且发现在不同病理情况下其敏感度存在显著差异，在单发腺瘤中敏感度为88.44%，对双腺瘤的敏感度为29.95%，对多腺体增生的检出敏感度为44.46%。多项研究表明[24-25]在多腺体受累的PHPT 中，MIBI 双时相平面显像诊断准确度较低。而MIBI 双时显像与双示踪剂减影技术对比研究表明，双示踪剂99mTc-MIBI/123I 减影显像比99mTc-MIBI 双时相显像具有更高的准确性。在Krakauer 等人[26]研究中提示99mTc-MIBI/123I减影成像的灵敏度为93%，双时相平面显像灵敏度仅为65%，同时还发现99mTc-MIBI/123I 显像对诊断MGD 有较高的敏感性，而此研究中平面显像灵敏度较其他研究偏低可能是因为研究人群中MGD人数较多。但国内目前关于双核素示踪剂显影技术研究较少，99mTc-MIBI 双时相平面显像运用更为广泛。虽然99mTc-MIBI 的灵敏度及准确性不低，但在解剖定位上存在一定局限性。与单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（SPECT/CT）联合成像，则可显示病变解剖定位，与平面显像相比，结合SPECT/CT 后提高了定位效能，并且通过复合型成像设备可生成提供更多解剖学细节的图像，进一步提高了检测和定位功能亢进甲状旁腺腺体的准确性。

3.3 18 氟胆碱PET/CT

18F-FCH PET/CT 是一种新型且用途较广泛的非特异性放射示踪剂，其是由发射正电子的核素18 氟所标记，利用胆碱途径被摄取并整合至增殖细胞的细胞膜中[27]。在前列腺癌患者的18F-FCH PET/CT 中偶然发现甲状旁腺腺瘤后，许多研究在99mTc-MIBI 和颈部超声结果为阴性/ 不确定的PHPT 患者中进行了18F-FCH PET/CT，这些PET示踪剂为甲状旁腺的放射性核素显像开辟了新的途径。Quak 等人[28]对25 例99mTc-MIBI(也包括SPECT/CT)平面双时相显像与颈部超声显像结果呈阴性/不确定患者进行了前瞻性研究，24 例患者接受了手术治疗，其中18 例为MIP。根据每个病变分析18F-FCH PET/CT 的灵敏度为91.3%，阳性预测值为87.5%。但因只有1名患者患有MGD，故无法判断18F-FCH PET/CT 对在诊断MGD 的效能，同时术后随访发现手术失败3 例，提示可能存在病变腺体未完全切除。在Uslu-Besli L 等人[29]研究中发现MIBI 平面显像和颈部超声结果的35名患者，行18-FCH PET/CT 后在86%患者中发现病灶；而对于异位腺体，在11 位患者中18F-FCHPET/CT均发现，而99mTc-MIBI 和US 仅定位了其中少数。有相关研究对MIBI 平面显像与18F-FCH PET/CT进行诊断效能比较，18F-FCH PET/CT 无论是根据每个病灶或每例患者，其灵敏度均优于MIBI 平面显像。目前大多数研究均为回顾性研究，同时由于18F-FCH PET/CT 价格昂贵尚未得以广泛使用，多数研究均将其作为二线影像方式进行讨论，尚缺乏将其作为一线影像方式对其诊断效能进行评估。对于18F-FCH PET/CT 的最佳成像时间也存在争议，在实际操作中少部分影像学团队在注射后进行二次成像，大多数团队是注射后30min-60min 之间使用单一时间点成像，但多数甲状旁腺病变在晚期相（60min）比早期相（5min）更清晰[30]，可能与SUV 摄取以及病灶与甲状腺对比度更好相关。

3.4 甲状旁腺四维CT

Rodgers SE[31]等人在十多年前第一次提出将四维CT 应用于PHPT 术前定位。四维CT 是用于诊断高功能甲状旁腺组织的增强CT，在注入造影剂后对三个时相（非增强，动脉期和静脉期），及随时间推移对增强程度变化的评估（第四维度），以发现病变甲状旁腺位置。一项研究[32]显示在一线影像结果为阴性的PHPT 患者中，4D-CT 的灵敏度约为89%，阳性预测值约为74%。宋桉[33]等人对57 例术前已完善颈部彩超、99mTc-MIBI SPECT/CT 及4D-CT 的PHPT 患者进行研究，结果表明4D-CT 与99mTc-MIBI SPECT/CT 诊断效能均优于颈部彩超，特别是在针对异位病灶亚组分析发现4D-CT 定位病灶效能高于颈部超声及99mTc-MIBI SPECT/CT，任意两种甚至三种成像方案联合使用相比于单独应用4D-CT 其诊断效能无明显提高，故认为4D-CT 的诊断效能可能与99mTc-MIBI SPECT/CT 相差不大，同时其在诊断异位病变的效能明显优于传统影像学。虽然4D-CT 作为术前定位影像技术看似有着较高的诊断效能，但我们仍需关注它所存在的局限性。Shonan Sho 等人[34]在411 例患者中发现123 例患者与术中发现不一致，继而研究了4D-CT 与PHPT 患者术中结果不一致的影响因素，其中发现MGD、小于或等于10 mm 的病灶、并存甲状腺结节和甲状旁腺下腺病变是不一致结果独立影响因素。4DCT 可能不被看好成为PHPT 的一线成像技术可能是因为注入造影剂强化，故对患者颈部和上胸腔产生了较高辐射剂量，并且对于肾功能不全的患者需谨慎使用造影剂。部分学者认为可将4D-CT 作为二线及补充影像方式，一项研究[35]将18-FCH PET/CT 就诊断效能与4D-CT 进行对比后发现，无论是根据每个腺体或每例患者计算灵敏度及准确度，18FCH PET/CT 相较于四维CT 有着更好的定位诊断效能，

3.5 选择性静脉采样

虽然非侵入性术前影像定位方式对于功能亢进的甲状旁腺有着较高的检出率，但对于一线及二线影像学均为阴性或不确定结果、难治复发性/持续性PHPT 患者，对于在进行首次或二次手术前可考虑采用侵入性定位方式。选择性静脉采样是一种侵入性定位方法，是指在甲状腺静脉或颈内静脉及分支静脉检测甲状旁腺激素水平，大多数研究采用PTH 水平相对于外周静脉至少增加两倍视为阳性结果。颈静脉较表浅，相比甲状腺静脉采血安全性更大，并发症更少。根据部分研究报道选择性静脉采血检测敏感度约为78%-94.7%，并且对于甲状腺内的异位甲状旁腺检出可能存在优势[36]。在MIP 广泛运用的时代，SVS 可以帮助外科医生在复杂的病例中提供定位信息。

由于SVS 需要解剖学信息来确定颈内静脉或分支静脉的最佳采血点，多层螺旋CT 和逆行性静脉造影可有助于甲状腺静脉取样点的设置和插管。由于侵入性操作更加依赖于所使用的技术和操作员的专业经验，从而导致定位结果可能出现不同，其敏感度及准确性也有较大差异，并且其为侵入性操作，在穿刺过程中存在感染、出血等风险。因其操作对象为高度选择人群，数量少，并需专业人员进行规范培训后操作，目前对于其诊断效能缺乏研究，并随着近年新型影像技术的运用及发展，选择性静脉取样被部分学者视为三线诊断方式。

4 小结

对于确诊PHPT 患者而言手术治疗是唯一可治愈方式，术前影像学检查结果可以更好地帮助外科医生制定手术方案，提高手术成功率，同时缩小手术切口范围、减少并发症发生。但由于甲状旁腺体积小、位置深、邻近周围组织复杂，同时其个数及位置存在变异，对于术前影像方式的选择尤为重要。目前多数仍将核素显像及颈部超声作为一线影像方式，对于一线影像方式阴性或不一致结果的患者，18F-FCH PET/CT 及4D-CT 可作为二线影像方式提供较高的检出率。对于MGD 而言，99mTc-MIBI/123I 减影显像比99mTc-MIBI 双时相显像有着更高的敏感性。但由于123I 核素制备问题及费用，双核素减影在我国较少使用。随着术前影像方式的多样化和精准化，目前研究更多是针对于MGD、需再次手术的持续性/复发性PHPT、异位病变患者的影像策略制定，目前尚无统一定论。对于术前成像方式的选择除了结合个体情况，同时应考虑假阳性及假阴性对于手术结果带来的影响。