尼可地尔对冠状动脉微循环障碍防治的研究进展△

刘洁良，董豪坚

［广东省心血管病研究所广东省人民医院（广东省医学科学院），广州510080］

提要：冠状动脉（冠脉）微循环障碍与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者的不良预后密切相关，尼可地尔作为治疗微循环障碍的常用药物，可以保护冠脉微循环的血管内皮、对抗氧化应激、缓解血管内的炎症反应和抑制心肌细胞凋亡，并且在扩张冠脉微血管进而提高微循环灌注、减轻缺血再灌注损伤方面具有显著作用。本文就尼可地尔在冠脉微循环障碍中的防治作用机制、疗效作综述。

冠状动脉（冠脉）微循环障碍通常被定义为直径小于500 μm 的小动脉血管的舒张功能受损，从而导致从静息状态到压力状态的血流量增加不足［1］。临床研究发现，大多数微循环功能障碍患者的冠脉造影检查结果显示为心外膜冠脉大血管正常或未发现明显的阻塞斑块［2］。随着近几年来研究的不断深入，冠脉微循环障碍被证实是各种不良心血管事件的重要预测因素，包括心源性死亡、心肌梗死、心力衰竭再住院以及全因死亡等事件［3-4］，其主要机制有微循环结构异常以及包括内皮细胞损害、平滑肌细胞功能障碍、血管收缩异常、血管内阻塞等在内的微循环功能异常［5］。因此，冠脉微循环障碍的有效防治是改善冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者预后的关键环节，而目前已用于临床上的治疗手段依然有限，有包括脊髓刺激、经皮神经电刺激和增强型体外反搏等在内的非药物治疗，以及包括尼可地尔、他汀类药物、β 受体阻断药和钙通道拮抗剂等在内的药物治疗［6］。本文重点从尼可地尔的作用机制和临床应用方面进行综述。

1 作用机制

1.1 扩张冠状动脉作用

尼可地尔能够开放冠脉平滑肌细胞膜K+-ATP 通道和线粒体K+-ATP 通道，其中开放平滑肌细胞膜K+-ATP 通道促进K+外流，使细胞膜达到超极化状态，抑制细胞膜表面电压依赖性钙通道，减少Ca2+内流，进而达到减小微循环的阻力、增加冠脉内血流的作用［7］。根据已有文献［8］表明，在直径约100 μm 小动脉的平滑肌细胞膜上表达着大量的K+-ATP 通道，尼可地尔能够通过促进细胞膜上的K+-ATP通道开放而发挥扩血管作用。由此得知血管平滑肌细胞K+-ATP通道的开放是尼可地尔对微血管发挥扩张效应的过程中必不可少的机制之一。除此之外，尼可地尔还能够通过激活鸟苷酸环化酶发挥扩张血管作用，尼可地尔的硝酸盐基团与血管平滑肌细胞中的巯基基团反应而增加一氧化氮（nitric oxide，NO）浓度，NO 则激活鸟苷酸环化酶使环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）生成增加，这不仅会抑制收缩蛋白对钙离子的敏感性，还会激活钙离子泵，使钙离子外流，进而降低细胞内的钙离子浓度，进而使血管扩张，改善供血，保护心肌［9］。NO-cGMP信号通路是血管平滑肌细胞松弛的基础，外周血管的扩张使得心脏前负荷得以降低，从而降低左心室壁应力以达到保护心肌的作用。这说明了尼可地尔调节NO 对血管平滑肌鸟苷酸环化酶的激活作用是其发挥扩张血管、改善微循环作用过程中的重要机制。

1.2 对抗氧化应激作用

氧化应激是缺血再灌注时自由基过度生成导致组织内氧化还原平衡紊乱的过程，引起相关酶活性及线粒体结构的破坏［10］，加重组织损伤。尼可地尔能够在激活线粒体K+-ATP 通道后，促进K+内流，抑制Ca2+内流，减轻线粒体Ca2+超载，细胞膜的稳定性得以增强，进而保护线粒体结构和功能，有助于恢复能量代谢，减少氧自由基的生成；尼可地尔还能降低细胞内的能量代谢，促进NO 的产生，不仅能够保护血管内皮完整的结构与功能，还能够清除氧自由基，降低脂质过氧化物的生成；此外，K+-ATP 通道的开放还可以抑制氧自由基的爆发，进而减轻细胞的不可逆性损伤［11］。有动物实验分析比较小鼠的丙二醛（malondialdehyde，MDA）浓度和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性进行评价其心肌抗氧化能力，其中MDA 浓度反映氧化应激损害的严重程度，SOD 活性反映机体的抗氧化能力，研究结果发现，尼可地尔组的小鼠MDA浓度和SOD 活性均有所改善，表明尼可地尔能够增强心肌的抗氧化作用，提高缺血再灌注损伤后的氧自由基清除能力，减轻脂质的过氧化和细胞受损，进而保护心肌细胞［12］。由此可见，尼可地尔能够显著提高心肌对抗氧化应激的能力，在改善缺血再灌注损伤过程中发挥显著作用。

1.3 抑制炎症反应

炎症反应是微循环障碍的重要病理生理机制之一，高敏C 反应蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）等炎性因子在不稳定型心绞痛病情发展过程中发挥了重要作用，hs-CRP 与炎性反应程度具有较好的一致性，在血管内皮炎性反应病灶中有大量的C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）沉积，沉积的CRP 可活化炎性反应细胞，通过产生细胞因子的作用，介导血管内皮功能损伤，TNF-α 介导着炎性反应级联放大，IL-8 为白细胞介素分子，能够介导炎症反应。相关研究表明，尼可地尔抑制心肌炎症，减轻心肌损伤主要通过抑制Toll 样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）介导的髓系分化初级反应蛋白88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）依赖性核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号传导，且还可以改善脂多糖（lipopolysaccha⁃ride，LPS）诱导的心肌炎症进而降低TNF-α 和IL-1β 浓度［13］。在詹碧鸣等［14］的研究中，作者通过研究心肌梗死小鼠模型发现，随着尼可地尔的浓度升高，小鼠心肌梗死模型中微血管内的IL-1β、IL-6 浓度能够逐一得到改善，且呈浓度依赖性，尼可地尔的浓度越高，IL-1β、IL-6 改善的程度越明显，这表明尼可地尔浓度和冠脉微血管中的炎症水平有着一定的量效关系，在该实验中证实尼可地尔能够改善心肌缺血面积，以及心肌梗死下的冠脉微血管损伤程度。由此得知，尼可地尔能够通过减少微循环障碍时炎症因子的产生，抑制炎症因子产生的级联反应对血栓形成带来的影响以及对血管内皮的损害，进而保护冠脉微血管，改善微循环血供。

1.4 调节微血管内皮功能

血管内皮功能是冠脉微循环的重要影响因素。在内皮功能正常的情况下，血管内皮细胞能够分泌血管舒张因子NO、前列环素及血管收缩因子内皮素1（endothelin-1，ET-1）、血栓素A2（thromboxane A2，TXA2），舒张因子和收缩因子两者处于动态平衡的状态。当微循环障碍时，动态平衡发生严重紊乱，血管舒张因子显著减少，血管收缩因子大量产生，大量的血管收缩因子使得冠脉血流急剧减少从而诱发患者心绞痛的症状［15-16］。Chen 等［17］通过对冠脉慢血流患者的临床研究时发现，尼可地尔通过增加血液循环中NO 浓度和降低ET-1 浓度来舒张血管，改善慢血流，缓解患者胸痛症状。在王珍等［15］的研究中，探讨患者应用尼可地尔治疗后冠脉微循环的改善情况，由于前列腺素和TXA2 半衰期极短且不稳定，难以直接准确测定，故应用两者的代谢产物6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α）、TXB2 评估前列环素和TXA2 浓度，研究结果示，治疗后患者血清NO、6-酮-前列腺素F1α 浓度均明显高于治疗前，ET-1、TXB2 浓度均明显低于治疗前，提示血管内皮功能改善，心肌有效灌注增加。以上研究表明，尼可地尔可以改善微循环灌注，主要通过改善心脏微血管内皮的功能，促进内皮细胞分泌血管舒张因子，抑制血管收缩因子的释放，舒张冠脉微循环血管，减小微循环阻力，增加微循环血流量，进而提高心肌的有效灌注，缓解症状，改善预后。

2 临床应用

2.1 尼可地尔在经皮冠状动脉介入治疗中的应用

2.1.1 改善经皮冠状动脉介入治疗后的微循环功能 微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）这一概念被提出后，便逐渐成为了对冠脉微循环障碍严重程度进行评估量化的敏感且准确的指标，值得一提的是，其测定结果并不会因为心外膜冠状动脉的狭窄而受到干扰［18］。在范永臻等［19］的研究中，对以稳定型心绞痛为诊断入院且欲行择期经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者分为尼可地尔组和对照组，术前常规给予每位患者双联抗血小板、他汀类药物和其他治疗冠心病相关药物。其中术前连续30 d 且每日3 次口服尼可地尔5 mg 的尼可地尔组在PCI 治疗后的IMR显著优于对照组，且IMR 值达到冠脉微循环障碍诊断标准的患者所占比例尼可地尔组显著低于对照组。由此得出结论，于PCI 治疗前服用尼可地尔对于欲行PCI 治疗的稳定性心绞痛患者而言，具有改善冠脉微循环功能的效果。在谌静［20］的研究中，以PCI 治疗前后IMR 的变化为研究指标，观察在非ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 治疗前服用尼可地尔所带来的影响，这一研究同样发现，于术前给予尼可地尔能够对PCI 治疗后IMR 带来显著益处。除此之外，心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）作为评估冠脉微循环功能的重要的非侵入性技术之一，对存在冠心病高危因素但冠脉造影检查无异常人群，可有效检测出冠脉微循环异常［21］。在牛靖等［22］的研究中，PCI 治疗前给予急性心肌梗死患者尼可地尔，PCI 治疗后对患者进行MCE 检查，通过比较造影剂开始灌注时间（AT）、灌注达峰时间（APT）、灌注的峰值强度（PI）、曲线上升斜率（β）来观察PCI 治疗后患者心肌微循环情况。该实验结果显示心肌微循环各指标观察组均优于对照组，这可能是因为PCI 治疗后会出现心肌再灌注损伤，而心肌灌注损伤会引起冠脉血管的功能性障碍，进而引起一系列的不良事件。这种情况的发生被普遍认为与缺血时细胞内的Ca2+增加有关，而尼可地尔可特异性通过减少线粒体内Ca2+超载，保护线粒体功能，从而抑制心肌细胞因氧化应激而诱导的凋亡，可对冠脉血管内皮细胞及微血管起保护作用［23］。可以发现，对于行PCI 治疗的患者而言，从IMR 和MCE 评估标准来看，于PCI 治疗前应用尼可地尔对PCI 治疗后冠脉微循环功能均具有显著的改善作用。

2.1.2 减少PCI 治疗后“无复流”现象的发生发展 文献显示，PCI 治疗虽然能够有效地开通病变血管，使患者冠脉血流及心肌灌注得以恢复，但却存在一些患者在PCI 治疗后出现再灌注损伤，导致“无复流”现象的发生［24］。“无复流”现象是指狭窄或闭塞的冠脉在得到再通治疗后，从心肌组织水平来看，无灌注现象依然未得到明显改善，且在诊断和治疗过程中已经证实冠脉并不存在机械性梗阻的情况，而冠脉造影诊断则发现前向血流呈现显著减慢的状态［25］。根据已有的研究结果提示［26］，冠脉微循环障碍是PCI 治疗后“无复流”现象发生的基本生理病理机制，往往提示患者预后不佳。在刘嘉馨等［27］的分析中显示，在急性心肌梗死患者行急诊PCI 治疗时即向冠脉内注射尼可地尔，则患者PCI 治疗后发生“无复流”现象或慢血流的概率较对照组明显降低。郭丽霞等［28］观察分析了1 460例接受PCI 治疗的非ST 段抬高型急性冠脉综合征患者，PCI治疗中对支架置入术后冠脉的血流灌注情况进行观察评估，研究结果表明，术前接受尼可地尔预处理24 h 的尼可地尔干预组患者的无复流发生率明显低于对照组。除此之外，对已发生的“无复流”现象，尼可地尔的疗效也不容小觑。在杨颖等［29］的研究中，对已被检查证实有“无复流”现象的患者在PCI 治疗中静脉泵入尼可地尔48 h 而后口服尼可地尔3 个月，结果显示，基础治疗上加用尼可地尔的治疗组，检测其术后90 d 炎性和氧化应激指标hs-CRP、SOD、MDA 浓度均有显著改善，各项心功能指标也均有明显改善，这提示尼可地尔可以使氧化应激损害得以改善，还可以使机体产生的过度炎症反应得以减轻，通过提高心肌微灌注进而改善“无复流”现象，减少患者并发症的发生，降低病死率，改善生活质量。由此得知，尼可地尔能够从改善冠脉微循环水平对“无复流”现象发挥防治作用，PCI 治疗前、术中予尼可地尔预处理，可对术后“无复流”现象的发生、发展起到一定的防治作用。而对于已发生的“无复流”现象，尼可地尔同样也具有明显的改善效果。

2.2 在X 综合征中的应用

有相当大的一部分心肌缺血患者虽然有典型胸痛症状，而冠脉造影结果显示为心外膜冠脉大血管正常或未发现明显的阻塞斑块，过去被诊断为心脏X 综合征或微血管性心绞痛，而随着研究的深入，研究者发现该类心肌灌注不良现象是由冠脉微血管结构和功能异常导致［30］。在贺学魁等［31］的研究中，对X 综合征的患者给予3 个月的尼可地尔治疗后发现，尼可地尔对心绞痛发作频率、静息心肌核素扫描阳性率、平板运动试验阳性率均较治疗前有明显改善，表明尼可地尔能够改善冠脉微循环、减轻患者的临床症状、提高运动耐量、改善生活质量，在改善微循环障碍患者的症状方面疗效显著。在吕岩等［32］对已确诊为X 综合征的患者进行3 个月随访中，观察患者胸痛改善情况，复查平板运动试验，结果显示在常规药物治疗的基础上给予尼可地尔的患者胸痛发作次数、运动持续总时间、ST 段最大压低幅度、运动试验中发作心绞痛人数均有显著改善，这提示在X 综合征的治疗中尼可地尔能够在基本治疗基础上进一步改善患者的症状。除此之外，靳刚强等［33］纳入了的120例X 综合征患者，随机分为观察组和对照组，对患者治疗前后的症状改善情况、心电图变化、血清NO、ET-1、hs-CRP 浓度以及治疗期间不良反应发生情况进行分析，结果发现尼可地尔能够有效降低血清CRP水平，促进内皮细胞释放NO，抑制ET-1 的生成，进而改善冠脉微血管内皮细胞功能，从而增加冠脉微循环灌注，缓解患者的临床症状和体征。由此得知，尼可地尔能够在微循环水平上发挥出显著作用，进而减轻病变程度、缓解患者症状、改善预后。

综上所述，冠脉微循环障碍作为冠心病患者不良预后的重要影响因素之一，尼可地尔药物治疗对其预防以及治疗方面的作用至关重要，能够改善冠状动脉微血管内皮细胞功能，调节微血管收缩增加血供，抑制冠脉痉挛和微栓塞的形成，是预防冠脉微循环障碍发生、发展，减轻患者临床症状，提高生活质量方面的重点研究药物之一。然而，目前相关的临床随机对照研究多为小规模研究，尚缺乏大规模的临床循证观察尼可地尔的治疗作用。且大多数的尼可地尔预处理的给药方式为冠脉内给药，虽然有研究表明口服尼可地尔也具有明显疗效，但给药方式对微循环的影响还需进一步的研究来说明。在尼可地尔的治疗方面，多数研究跟踪观察其治疗效果的时间仍然有限，多为短期疗效，在远期效果方面的研究尚且不多。此外，冠脉微循环障碍发生、发展的病理生理机制多样，尼可地尔改善冠脉微循环的机制虽然比较明确，但与其他改善冠脉循环药物合并用药的疗效、作用机制上是否有协同关系目前并不清楚，也可作为研究方向之一，将来仍需更多临床药学研究及临床疗效观察来提高改善冠脉微循环的防治效果。