真实世界研究的知情同意方式选择及数据保护问题探讨

刘 凡，刘 淼，曹 江，杨千粟，王 瑾，王 睿，白 楠

1 解放军总医院卫勤部 科研处，北京 100853；2 解放军总医院研究生院 统计学与流行病学教研室，北京 100853；3 解放军总医院医疗保障中心 药剂科药物临床研究室，北京 100853

近年来真实世界研究(real world study，RWS)作 为 随 机 对 照 试 验(randomized controlled trials，RCT)的补充，取得的真实世界证据(real-word evidence，RWE)越来越得到医疗卫生决策者、执业者、研究者、医药企业的关注。随着国家近年来对医药创新的引导和支持力度逐年加大，国内开展的与创新药紧密相关的RWS也日益增多。自2018年中国首个真实世界研究指南《中国真实世界研究指南(2018)》[1]的发布规范了RWS设计及数据质量控制等方面内容；其后国家药品监督管理局药品审评中心陆续发布《真实世界证据支持药物研发与审评》[2]、《真实世界证据支持儿童药物研发与审评》[3]、《用真实数据产生真实世界证据》[4]等重磅政策文件， 引导支持并进一步规范RWS研究。与此同时，伦理学专家也在数据伦理、隐私保护、知情同意方式等方面做了大量探讨，但由于真实世界研究研究类型多样，其特点是对真实诊疗环境和实际场景数据进行采集和分析，因此也就突破了“临床研究”与“治疗实践”的传统分类[5]，故针对不同的研究设计如何更优地实施知情同意，保护受试者权益，是各方研究和讨论的焦点，本文根据《中国真实世界研究指南(2018)》提出的不同类型的研究设计[1]，结合近年来发表的相关文献，分析探讨RWS知情同意方式的实施和开展情况。

1 RWS 的研究设计及应用场景

利用真实世界数据(real-world data, RWD)开展真实世界研究获得真实世界证据，是在更大样本人群中获得更能反映实际诊疗情况的真实诊疗场景数据，因此在医药领域甚至是医疗决策中越来受到重视[6]，药监部门在使用RWD和RWE监测市场的安全和不良事件做出监管决定[7]，为已上市药物的变更说明书提供证据，如增加或修改适应证；改变给药剂量、给药方案或给药途径，增加新适用人群，增加安全性信息等[8]。近年来研究人员也越来越多的使用RWD和RWE来支持临床试验设计，越来越多高质量的真实世界研究论文发表在期刊上，如美国疾病控制与预防中心在《新英格兰医学》杂志上发表了首个大规模真实世界疫苗有效性的头对头研究数据，对3种已经在美国获得授权的新冠疫苗有效性进行对比，便于监管当局更好做出决策[9]。

真实世界研究的基本设计通常包括干预性研究和观察性研究[1,10]。在真实世界条件下开展干预性研究的方式是通过对临床已使用的不同干预措施进行随机分组，在尽量贴近临床实际情况下对患者进行干预和随访，并针对患者、临床医生或医疗卫生决策者有重要价值的结局进行评价，这类研究被称为实效性或实用性随机对照试验

(pragmatic randomized controlled trial，pRCT)[11]。在pRCT的设计中，虽然使用了随机手段，但患者所处的环境、干预实施方法和随访过程、数据和结局的收集方式都是在真实的诊疗过程中进行，与真实世界研究的核心实质相符[12]，因此，pRCT仍然属于真实世界研究的范畴[13]。

观察性研究设计是真实世界研究中使用广泛的设计类型之一[14]。通过在真实医疗条件下收集相关数据(如医院电子病历数据、流行病学调查等)，建立数据库，并针对具体研究问题，运用观察性设计，开展数据分析进而得出结论[15]。真实世界研究中的观察性设计包括横断面研究、队列研究(前瞻性、回顾性或双向设计)、病例-对照研究及其衍生设计(如巢式病例-对照、病例-队列研究)等常用的设计类型[1](表1)。

表1 不同类型的真实世界研究设计Tab. 1 Different types of real-world study designs

2 RWS的知情同意方式选择类型

真实世界研究的知情同意方式选择是近年来伦理关注和探讨的核心问题[16-19]，尽管患者来自现实医疗环境，其随访及检查一般也不会有超出常规医疗以外的内容，但患者来医院就诊，目的是看病诊疗，故使用患者的医疗健康数据和(或)生物样本做研究必须获得患者的同意，且研究人员有责任向受试者说明其可能参加的研究内容，使他们在知情同意的情况下自由决定是否参加研究以及是否允许使用其医疗健康数据和(或)生物样本。但传统的书面知情同意方式，使得很多RWS研究在实施阶段招募困难，严重影响样本量和研究进度，甚至带来组间偏倚，影响试验结果[20]，因此在设计之初就应根据不同的设计类型，充分考虑此类研究知情同意的可操作性，进而在恰当的时机采取恰当的知情同意方式。目前已发表的文献绝大多数都是基于风险大小选择知情同意方式，如实效性随机对照试验、注册登记研究等前瞻性、干预性，存在一定风险的研究则应在开始采集患者数据前进行传统的知情同意[21]，如一项益母草注射液应用于人工流产多中心真实世界研究即采用书面知情同意[22]；回顾性的观察性研究一般认为不大于最小风险，可向伦理委员会申请豁免知情同意[21]。

鉴于RWS开展的方式方法，可考虑采用泛知情同意[5,23]、电子知情同意[24]等特殊形式，但建议使用此类知情同意应在已有规范体系和技术平台支持的体系下实施，并需留存相关证据[5,23]。使用电子知情时需注意的是国内缺乏相关的文件指导，伦理委员会在受理和审查过程中，应评估电子知情同意的相关工具及实施过程，并确认电子知情同意是否能达到预期的知情同意目标[25]。

基于以上情况，真实世界研究依据解决的问题，研究类型及设计相对复杂，目前行业内常以风险大小为依据选择知情同意方式，但在不损害受试者权益基础上，为方便研究者快速理解把握并实施，并提高伦理审查效率，笔者认为可以以研究开始时间为基准，选择合适的知情同意方式，见图1。

图1 不同研究设计的真实世界研究知情同意方式选择Fig.1 Options of informed consent in real-world studies with different study designs

1)前瞻性研究：无论是观察性还是干预性前瞻性研究，甚至是仅使用可识别身份的人体材料或数据的研究，如采用生物标本库或类似来源的材料或数据，研究者都有责任且必须寻求受试者对其采集、储存和(或)二次利用的知情同意，告知其内容应该一致，且应充分告知[26]。实效性干预性临床研究因为已经有明确且特定的研究目的，所以应对研究对象进行特定研究的知情同意，且应采取书面方式；如为队列研究，或能接触到研究对象的横断面研究，也应获得患者的知情同意，但为减少研究者负担，方便研究实施开展，具体是采用口头、电话、电子还是书面知情同意方式可依据实际可执行性选择，其中采用口头、电话知情同意书方式应做好知情同意记录或录音；如无法接触研究对象的横断面研究或大规模前瞻性队列研究，我们可在机构有良好的管理制度和实施措施条件上，采取泛知情同意的方式，这样既给予了受试者事先知道他们的标本或数据有可能被用于未来研究的机会，也提供给受试者自主做出是否同意的权利，同时方便伦理审查和研究者开展实施。

2)回顾性研究：不管是病例对照研究还是回顾性队列研究，如符合科教司《医疗卫生机构科研用人类生物样本管理暂行办法(征求意见稿)》规定，经伦理审查委员会审批同意，使用生物样本时考虑豁免知情同意需满足：①捐献者之前签署了泛知情同意，且本次研究不超出泛知情同意的研究领域；②如利用可识别身份信息的生物样本，且已无法找到捐献者取得知情同意，研究应保证采取充分措施保护个人信息且需不涉及商业利益；③利用已脱敏或匿名化的生物样本进行公益性研究[27]。美国在2019年修订执行的《人体研究受试者保护通用法则》亦明确规定只有当去标识后个人信息、生物样本或已获得受试者签署的泛知情同意的生物样本用于未来研究，或当使用公开的、使用能直接或间接确定受试者身份的个人信息或生物样本时进行二次研究，需删除身份信息标识后可豁免知情同意[28]。

所以豁免知情同意是有严格条件的，且即便初始审查符合豁免知情同意条件，根据世界医学会发布《健康数据库和生物样本库的伦理考虑》[29]规定，若已储存无法知情同意者的个人健康数据和生物材料供未来研究使用，当其获得或恢复知情同意能力时，应作出合理努力以寻求这些人的同意，以便继续储存或使用；因此在我们认为回顾性研究如需随访研究对象，横断面研究如能接触到研究对象，则均应需再次征得患者特定研究知情同意，为方便研究实施，可采用电话或口头等知情同意方式，但注意应有记录。

3 RWD中个人信息数据及管理

真实世界研究的知情同意另一个需要关注的就是如何在患者自愿原则和充分告知的前提下收集获得RWD，尤其是当RWD来自医院信息系统数据、医保支付数据、登记研究数据、药品安全性主动监测数据、自然人群队列数据、死亡登记数据、患者报告结局数据、移动设备的个体健康监测数据等非临床研究数据时，其数据量非常庞大，且数据的采集并非为某特定研究目的而设计，目前尚无在常规诊疗过程中收集获得RWD知情同意明确的要求和相关指南。《中华人民共和国个人信息保护法》[30]出台后，个人隐私数据采集及授权使用以立法形式固定，个人信息和隐私权受法律保护，不得被非法公开和泄漏，因此医疗机构及医务人员亦有义务和责任对患者的个人信息和隐私保密。《用真实数据产生真实世界证据》亦规定，获取和使用RWD开展真实世界研究，须通过伦理委员会的审查批准，且数据安全保护范围应涵盖包括数据收集、数据提取、数据传输、数据存储、数据交换、数据销毁等在内的各个生命周期[4]。此外，随着可穿戴设备、智能设备的广泛应用，相关数据来源可能已经渗透到患者日常生活的方方面面，大数据时代个人信息和健康数据的交互共享使得获得数据越来越容易，但个人信息保护监管越来越严苛，因此如何保证RWD的合规合法，知情同意的实施就显得尤为重要[31]。因此研究者应充分了解隐私保护相关措施，采集个人信息时，应设定具体的病例报告表，除为了保证研究结果的精确性，患者年龄和性别等个人信息可酌情保留，其他包括具体姓名、住址、身份证号、医疗保障卡号等在内的与研究无关的隐私数据应全部去除[32]。当研究者或申办单位需对外公开发表或描述研究结果时，也应对结果中所包含的个人信息进行去标识化处理[4,33]。同时医疗机构也应对有关废弃标本再利用、患者信息的去标识化措施制定相关信息化管理方案，以防止信息的泄露[34]。

4 讨论

真实世界临床研究的实施依赖于真实医疗环境，即当患者的治疗医生开展研究时医生的角色就转变成了研究者，同时患者就自动成了潜在受试者，因此就不可避免地存在医疗环境的压力或影响，这就可能会影响患者知情同意的完全自愿性。但真实世界研究由于仍属于涉及人的生物医学研究范畴，因此知情同意就必须遵循完全告知、充分理解、自主选择的知情同意基本原则，但考虑到具体实施，知情同意确也应兼顾到真实诊疗环境的实际情况，笔者认为在不影响研究顺利开展和保证结果准确的前提下，最好以开展研究时间来选择知情同意方式，如前瞻性研究应事先获得患者知情同意，有随访的回顾性研究在随访时也应告知患者正在开展的研究且需得到患者同意方可使用其数据及生物样本，符合豁免知情同意的回顾性研究可向伦理委员会申请。体系建设上，研究者、伦理委员会和研究机构都需要不断加强能力建设，确保受试者权益的基础上审查知情同意书内容，选择更优更适合的知情同意方式，且知情同意应该被视为一个过程，受试者有权在研究中的任何时候撤回同意，退出研究而不会受到损害，这就需要我们进一步完善相关法规文件，普及受试者教育，从而保证研究合规的基础上更大程度保证受试者权益，确保数据安全和研究合规。