动态CT心肌灌注对支架置入术后心肌缺血的诊断价值

赵润涛，纪欣强，刘子暖，单冬凯，沈 建，于建辉，杨俊杰，王 凡

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第二医学中心 心血管内科，国家老年疾病临床研究中心，北京 100853；3 解放军总医院第六医学中心 心血管病医学部，北京 100048

冠状动脉支架置入术是治疗急性心肌梗死的重要手段，而早期再灌注治疗能够较大程度上减少心肌损伤和梗死的范围，对降低患者死亡率和改善预后均具有重要意义。然而，冠状动脉支架置入术后的患者仍可能再次出现心肌缺血，其可能原因为支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)以及支架外非靶病变(nontarget lesions，NTLs)粥样硬化斑块的进展[1-2]。既往研究显示，对于支架置入术后出现胸痛症状的患者，可采用有创冠状动脉造影(invasive coronary angiography，ICA)及有创血流储备分数检查(fractional flow reserve，FFR)来评价支架置入术后是否发生了ISR或NTLs进展[3]。然而，ICA及FFR需住院检查且费用较高，对于支架置入术后患者的定期随访应用价值有限。冠状动脉CT血管造影(coronary computed tomography angiography，CCTA)能够准确获得冠状动脉解剖结构，并定量测量直径狭窄率(diameter stenosis，DS)，其临床应用价值已得到广泛认可[4]。根据2016年心血管计算机断层扫描学会、美国放射学会和北美心血管成像学会专家共识，对于支架直径≥3.0 mm的冠状动脉推荐可采用CCTA进行评估，然而对于直径＜3.0 mm者则不作为常规推荐[5]。对于金属支架置入术后患者，接受CCTA检查后图像容易出现金属伪影，影响诊断的准确性[6-7]。CT心肌灌注(computed tomography myocardial perfusion imaging，CTP)是一项基于CCTA的衍生技术，它可通过测量和分析心肌密度获得心肌血流动力学信息，已成为重要的冠状动脉功能学诊断方法[8-9]。根据图像采集方法不同可分为静态和动态CTP，静态CTP通过对单期图像进行密度对比，而动态CTP则可通过分析心肌密度连续性变化定量计算心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)，该参数的临床应用价值同样已得到临床实践的广泛认可[10]。已有研究采用静态CTP诊断支架置入术后患者新发ISR或缺血性病变，并证实静态CTP具有较好的准确性[3]。然而静态CTP要依靠密度对比和视觉评估，其准确性依赖于研究者的分析经验，难以定量分析和推广，诊断效能也较动态CTP欠佳[10]。迄今为止，尚无研究报道采用动态CTP技术评价支架置入术后出现心绞痛症状患者是否存在ISR或NTLs进展。本研究拟采用DS和MBF对该部分患者心肌缺血情况进行综合评价，评估其对支架置入术后患者心肌缺血的诊断效能，拓展动态CTP技术的临床适用条件。

对象与方法

1 研究对象 前瞻性纳入2019年10月- 2021年12月于解放军总医院就诊的冠状动脉支架置入术后出现心绞痛症状的患者。纳入标准：1)年龄40 ～ 80岁；2)接受冠状动脉支架置入术1年以上；3)计划接受负荷动态CTP检查联合CCTA检查者；4)拟接受ICA检查和(或)测量FFR者。排除标准：1)有CCTA检查禁忌证(如碘对比剂过敏、甲亢、肾功能不全、频发室性早搏、心房纤维性颤动等)[11]；2)存在心力衰竭、心脏瓣膜病等器质性心脏病；3)既往有冠状动脉旁路移植手术史；4)体质量指数(body mass index，BMI)＞35 kg/m2。本研究经过解放军总医院伦理委员会批准(伦理批号：S2019-025-01)，所有受试者均签署知情同意书。

2 动态CTP扫描 采用西门子双源CT(Somtom Definition Flash，Siemens Healthcare，Germany)进行CTP联合CCTA检查。采用负荷CTP优先扫描方案，扫描前对所有患者进行屏气训练以减少呼吸运动所致伪影。扫描范围自气管分叉至心脏膈面下约1 cm。将左心室置入CTP方案成像范围内，首先应用输液泵连续注射腺苷3 min，注射剂量为0.14 mg/(kg·min)，随后使用SCT210双筒高压注射器(Medrad公司，美国)经右侧肘正中静脉以6 mL/s的流率注入42 mL非离子型对比剂碘克沙醇(含碘320 mg/mL，GE Healthcare公司，美国)，延迟4 s扫描。扫描参数：选择4D穿梭模式，管电压为70 ～ 80 kV，管电流为300 mA，扫描时间28 s，准直器宽度2 mm × 64 mm × 0.6 mm，在z轴上覆盖范围为38 mm，图像重叠10%，总覆盖范围约为72 mm，机架旋转时间280 ms/r，在R波后250 ms的收缩期进行影像采集。

3 CCTA扫描 图像采集在Flash模式下完成。患者完成CTP检查后停止使用腺苷，待10 min左右恢复正常心率后(控制在70次/min以内，必要时使用β受体阻滞剂)，使用高压注射器经右侧肘正中静脉以5.0 mL/s的流率注入对比剂60 ～ 80 mL，继以相同的流率同时注射氯化钠注射液50 mL。采用对比剂示踪法，将主动脉根部兴趣区的CT阈值设为100 HU，当连续监测兴趣区密度达到阈值后自动延迟5 s触发Flash模式扫描。扫描参数：管电压80 ～ 120 kV(当患者BMI＜25 kg/m2时，管电压选择80 kV；25 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2时选择100 kV；BMI≥30 kg/m2选择120 kV)，管电流300 mA，准直器宽度2 mm × 64 mm × 0.6 mm，层厚0.6 mm，螺距为3.4，机架旋转时间280 ms/r，在60% R-R间期采集图像。

4 CTP/CCTA图像处理及影像分析 采用半自动分析软件Myocardiac Kit (MK)分析[12]。本研究以心肌节段为单位计算冠状动脉供血区平均MBF，而阻塞性冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)的MBF临界值则通过绘制受试者工作特征曲线(receiver operator curve，ROC)计算得出。CCTA采用Siemens Syngo.vpn工作站分析。由两名医师独立分析并测量数据，测量结果不一致时经协商确定。在最大密度投影、容积再现和曲面重组影像上对DS进行分析(直径≥2 mm)，以DS≥50%(同样适用于ISR以及支架外新发病变)作为诊断阻塞性CAD的标准[13]。根据本研究主要目的，本文将支架置入术后冠状动脉定义靶血管，而无支架置入冠状动脉则定义为非靶血管。

5 ICA检查及FFR测量 ICA检查于CCTA检查后1周内完成。由两名有10年以上冠状动脉介入检查和治疗经验的医师完成，两名医师均对CTP和CCTA结果未知。分别取左侧6个及右侧3个冠状动脉造影投照角度(必要时可增加)，从两个以上角度查看并记录ICA狭窄程度。当ICA狭窄为50% ～ 90%时则进一步测量FFR。将压力导丝(St. Jude Medical，America)置于狭窄血管远端，经肘前静脉泵入腺苷[剂量140 mg/(kg·min)]，当充血达稳态时记录压力，其与平均主动脉压力的比值为FFR。当ICA狭窄≥90%或FFR≤0.80时则认为存在心肌缺血[8]。

6 统计学分析 采用SPSS23.0和Medcalc19.2软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较为t检验。非正态分布资料以Md(IQR)表示，组间比较行Z检验。计数资料以例数(百分比)表示。以ICA联合FFR作为心肌缺血诊断的金标准，建立ROC诊断分析模型，并构建两指标联用的Log[P/(1-P)]逻辑回归诊断模型，并分别绘制各指标ROC曲线并计算曲线下面积(area under the curve，AUC)，采用Delong检验比较不同AUC之间的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 研究对象一般资料 研究共筛选128例患者，其中13例符合排除标准(2例频发室性早搏，4例心房纤维性颤动，2例主动脉瓣重度狭窄，2例心功能不全，3例肾功能不全)，经动态CTP联合CCTA检查进一步排除2例陈旧性心肌梗死(心肌瘢痕形成)患者，最终纳入完成动态CTP联合CCTA并后续行ICA和(或)有创FFR的患者共113例。其中，男性93例(82.3%)，女性20例(17.7%)，平均年龄(64.56 ± 8.46)岁，BMI平均(25.80 ± 0.3) kg/m2。排除23支纤细冠状动脉(直径＜2.0 cm)，共316支冠状动脉可供分析。所有患者自首次接受冠状动脉支架置入术至检查时的中位时间为58(24.0，101.0)个月，而末次接受支架(如仅接受1次，则首次和末次为同一时间)中位时间为36(18.0，78.0)个月。患者一般情况、药物治疗情况、既往支架置入情况见表1。

表1 冠状动脉支架置入术后患者临床特征Tab. 1 Clinical characteristics of the patients after coronary stent implantation

2 阻塞性与非阻塞性CAD患者/血管MBF比较113例中，62例(54.9%)为阻塞性CAD患者，51例(45.1%)为非阻塞性CAD患者。阻塞性CAD患者平均MBF[(105.37 ± 24.85) mL/(100 mL·min)]低于非阻塞性CAD患者[(147.47 ± 43.98) mL/(100 mL·min)](P＜0.001)；在316支可分析冠状动脉中，88支(31.3%)为阻塞性冠状动脉，193支(68.7%)为非阻塞性冠状动脉。阻塞性冠状动脉供血心肌的平均MBF[(102.19 ± 22.19) mL/(100 mL·min)]亦低于非阻塞性冠状动脉[(150.48 ± 43.57) mL/(100 mL·min)](P＜0.001)。见图1。

图1 阻塞性和非阻塞性CAD患者/血管MBF的组间比较 (CAD：冠状动脉疾病；MBF：心肌血流量)Fig.1 Comparation of MBF between the obstructive and the non-obstructive patients/vessels

3 CTP(DS/CCTA的直径狭窄率，MBF/心肌血流量)对支架置入术后缺血的诊断效能 以ICA联合FFR作为判定心肌缺血的金标准，探讨DS和MBF对支架置入术后心肌缺血的诊断价值：在患者和血管水平上，分别以阻塞性CAD患者(n=62)和阻塞性冠状动脉(n=88)为阳性样本，以非阻塞性CAD患者(n=51)和非阻塞性冠状动脉(n=193)为阴性样本，分别建立ROC诊断分析模型。

1)单独应用：两指标均参考临床实践划分成若干组段，以SPSS软件拟合ROC曲线读取约登指数最大值点，对应计算理论阈值和各项参数，并按实测样本计算敏感度、特异性和准确度等。

2)联合应用：以支架置入术后缺血为应变量，以DS和MBF两指标为自变量，建立logistic回归风险评估模型，分别获得患者水平、血管水平对应的预后评估模型：

Log[P/(1-P)]=-5.079 + 0.858 × DS + 0.039 × MBF、Log[P/(1-P)]=-5.975 + 1.380 × DS + 0.052 × MBF。仿上进行ROC分析及计算。

分析结果显示：在患者水平上(n=113)，DS≥50%的AUC为0.60(95%CI：0.51 ～ 0.70)；MBF的AUC为0.80(95%CI：0.71 ～ 0.87)；DS≥50%联合MBF的AUC为0.80(95%CI：0.72 ～ 0.87)。根据MBF的ROC曲线最大约登指数计算得出MBF临界值为116.95 mL/(100 mL·min)。在血管水平上(n=316)，DS≥50%的AUC为0.68(95%CI：0.63 ～ 0.73)；MBF的AUC为0.85(95%CI：0.81 ～0.89)；DS≥50%联合MBF的AUC为0.87(95%CI：0.83 ～ 0.90)。根据MBF的ROC曲线最大约登指数计算出MBF临界值为117.29 mL/(100 mL·min)。显见联合应用诊断效能很高，AUC较各单独应用指标有显著提升。见表2、图2。

4 CTP在血管水平诊断效能亚组分析 再探讨在血管水平上，DS和MBF对靶血管和非靶血管阻塞性的诊断价值：在靶血管和非靶血管中，分别以阻塞性靶血管(n=67)和阻塞性非靶血管(n=29)为阳性样本，以非阻塞性靶血管(n=104)和非阻塞性非靶血管(n=116)为阴性样本，仿上分别建立ROC预测分析模型。

1)单独应用：仿上。

2)联合应用：靶血管和非靶血管水平预后评估模型分别为：

Log[P/(1-P)]=-5.522 + 0.961 × DS + 0.046 ×MBF、Log[P/(1-P)]=-7.529 + 2.466 × DS + 0.069 ×MBF，而后仿上计算处理。

分析结果显示：在靶血管中(n=171)，DS≥50%的AUC为0.62(95%CI：0.54 ～ 0.69)；MBF的AUC为0.82(95%CI：0.75 ～ 0.87)；DS≥50%联合MBF的AUC为0.83(95%CI：0.76 ～ 0.88)。而在非靶血管中(n=145)，DS≥50%的AUC为0.79(95%CI：0.72 ～ 0.86)；MBF的AUC为0.90(95%CI：0.84 ～ 0.94)；DS≥50%联合MBF的AUC为0.89(95%CI：0.85 ～ 0.93)。显见联合应用诊断效能很高，AUC较各单独应用指标有显著提升。见表2、图2。

图2 DS、MBF以及二者联合诊断阻塞性CAD患者/冠状动脉的ROC曲线图(DS:直径狭窄率；MBF:心肌血流量；AUC:曲线下面积)A：患者水平分析；B：血管水平分析；C：靶血管水平分析；D：非靶血管水平分析Fig.2 ROCs of DS, MBF and their combination in diagnosing obstructive CAD patients/coronary artery (DS: diameter stenosis; MBF:myocardial blood flow; AUC: area under the curve)A: Patient-based analysis; B: Vessel-based analysis; C: Target vessels analysis; D: Non-target vessels analysis

表2 CCTA狭窄率、MBF以及二者联合诊断阻塞性CAD患者/冠状动脉的效能Tab. 2 Diagnostic performance of CCTA stenosis, MBF and their combination in diagnosis of obstructive CAD patients/coronary artery

5 典型病例 56岁女性，支架置入术后6年，初步诊断为不稳定心绞痛。CCTA检查提示支架内可疑存在ISR，CTP提示前降支供血范围心肌显著缺血[平均98.78 mL/(100 mL·min)]，经ICA检查提示前降支近段支架内再狭窄。见图3。

图3 56岁女性，支架置入术后6年，初步诊断为不稳定心绞痛A、B:CCTA多曲面重建影像；C:心肌灌注左心室动脉期长轴截面图；D:MK软件绘制左心室17节段MBF的示意图。左前降支供血的心肌节段区域平均MBF为98.78 mL/(100 mL·min)；E、F:有创冠状动脉造影，可见前降支近段支架内再狭窄(箭头)Fig.3 A 56-year-old female after stent implantation for 6 years, with initial diagnosis of unstable angina pectorisA, B: Multi-planar reconstruction images of CCTA; C: Long-axis section of left ventricular myocardial perfusion during arterial phase; D: A schematic diagram of left ventricular 17-segment MBF drawn by MK. The average MBF of the myocardial segment supplied by the left anterior descending branch was 98.78 mL/(100 mL·min); E and F show the results of invasive coronary angiography, showing in-stent restenosis of the proximal anterior descending branch (arrows)

讨 论

本研究结果表明，不论在患者水平还是血管水平上，MBF的AUC均显著优于DS，提示MBF较DS具有更好的诊断效能。为进一步评估MBF在支架置入术后血管中的诊断价值，我们对支架置入血管(靶血管)和无支架置入血管(非靶血管)分别进行了亚组分析，结果提示在非靶血管分析中，MBF的诊断效能显著优于DS，而且MBF联合DS的诊断效能则较单独采用MBF进一步提高(0.90vs0.87，P=0.04)。而在靶血管的分析中，尽管MBF诊断效能同样显著优于DS，但二者联合诊断的AUC未较单独采用MBF显著升高(0.83vs0.82，P=0.22)。上述结果表明，支架的置入可能对CCTA诊断的准确性的影响显著。由于金属置入物具有较高的原子序数，这会导致光子不足、射束硬化和散射，从而使图像产生严重的伪影并影响判断[6]。因此，在非靶血管中，由于未受到金属伪影影响，CCTA诊断的敏感度和特异性均较靶血管更优；而在靶血管中，由于CCTA诊断效能偏低，即使将CCTA联合MBF应用，其诊断效能亦未能较单独采用MBF进一步提高。本研究共纳入113例患者，其中支架直径在3.0 mm以上者仅占58.4%，因此相当一部分患者支架内情况采用CCTA难以准确诊断，而采用动态CTP进一步分析评价则具有更好的意义。

目前，CTP对阻塞性CAD的诊断效能已有大量研究证实，具有非常好的应用前景[8,14-17]。不仅如此，其诊断的准确性不劣于心脏磁共振以及单光子发射CT心肌灌注显像等技术[18-19]。CTP是CCTA的技术延伸，它主要通过对比分析对比剂流经心肌微循环产生的密度差异来反映微循环情况，根据是否连续采集心肌图像序列可分为动态CTP和静态CTP[10]。静态CTP主要通过采集对比剂首次通过心肌微循环时的图像，并分析不同节段密度差异来判断心肌缺血情况。而动态CTP则通过连续采集对比剂通过心肌微循环的图像，分析心肌密度随时间的变化趋势并定量计算MBF等参数，相较静态CTP而言，动态CTP可获得更多信息，具有更好的准确性[20]。前期在应用CTP技术评价冠脉支架置入术后心肌缺血方面也有报道，Andreini等[3]采用静态CTP联合CCTA对冠状动脉支架置入术后胸痛患者进行诊断研究，结果均证实了静态CTP对ISR具有较好的诊断准确性。本研究在方法学上更进一步，采用了动态CTP技术ISR，结果证实了其评价优势，动态CTP在支架置入术后的患者中心肌缺血的诊断效能较CCTA更高，表明了这种技术未来可以作为冠脉支架置入术后患者一种理想的无创评估检查手段，应在临床实践中加以推广应用。需要关注的是，在非靶血管中，DS与MBF联合能进一步提高诊断效能，有助于非靶血管病变进展的诊断。由于研究纳入患者中高血压、糖尿病等基础疾病的患病率较高(69.9%，44.2%)，而这些患者心肌的微循环血流量往往受损[21]。这部分患者的MBF可能降低更加明显，不仅与病变本身有关，也与微循环障碍相关联。因此，单独使用MBF在诊断心肌缺血时，可能对ICA和FFR所代表的病变特异性缺血诊断效能不足，联合DS会带来增加的结果，我们的研究也确实发现了在NTLs分析中将DS与MBF联合诊断能够一定程度上提高诊断效能，这也表明了在CAD综合评价中，CCTA评估仍然具有非常重要的地位，新技术与传统技术结合将为完整评价心肌缺血带来新的思路。

本研究存在部分局限，由于心内膜下心肌缺血较心外膜下更为敏感，且缺血心肌与冠状动脉供血范围有关[22]，故以整个节段为单位计算平均MBF可能会掩盖范围较小的缺血情况，从而漏诊率升高，敏感度降低。此外，CTP图像仍然是基于CT图像本身的分析，受限于运动伪影的影响，当图像质量欠佳时诊断能力降低。未来我们将进一步探索CTP缺血区域的合理选择方法，使其能够稳定高效地应用于临床实践，为准确判断冠状动脉支架置入术后患者有无阻塞性CAD提供有效手段，并为精确评估和指导后续治疗提供依据。

综上，对于冠状动脉支架置入术后可疑发生ISR或NTLs进展CAD患者，动态CTP的诊断效能显著优于单独使用CCTA，具有重要推广意义。