蒽环类药物致淋巴瘤患者心电图异常的危险因素分析

牛雅妮 马佳瑞 谢萍

蒽环类药物是淋巴瘤、乳腺癌、软组织肉瘤等各种实体肿瘤的主要化疗药物，在肿瘤患者获益的同时，其导致的早或晚期心脏毒性越来越引起人们关注。随着抗癌治疗的改善效果增加，癌症幸存者的心脏毒性发病率和死亡率显著增加[1]。有报道每年大约有1百万患者接受蒽环类药物化疗，其中9%的患者会出现某种形式的蒽环类药物诱发的心脏毒性[2]。心脏毒性有急性、慢性、迟发性三种类型，急性心脏毒性常发生于使用蒽环类药物后1周，治疗结束后2周内出现心电图（ECG）异常，常表现为QTc间期延长、QRS波压低、ST段改变、一过性心律失常[3]。本研究旨在分析使用不同种类蒽环类药物化疗的淋巴瘤患者化疗过程中发生急性心脏毒性的临床特征及危险因素，以便指导临床医师在诊疗过程中如何避免或早期识别高危患者并给予心脏保护药物。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月～2020年12月就诊于甘肃省人民医院经病理确诊的淋巴瘤患者114例。纳入标准：①经病理确诊并有化疗指征的18～80岁淋巴瘤患者；②化疗前心电图正常且无基础心血管疾病；③接受蒽环类药物化疗为主的化疗方案（R-CHOP/CHOPE/ABVD）化疗6周期；④既往未接受过其他药物化疗；⑤临床资料完整。排除标准：①合并放疗者；②恶性肿瘤发生转移者；③联合其他疾病，不能进行化疗者；④化疗前QTc＞460ms。

1.2 数据收集收集住院电子病历系统数据，包括：①一般资料，如年龄、性别、既往病史（高血压、糖尿病等）、BMI、是否使用心脏保护药物、是否合并利妥昔单抗、蒽环类药物类型及累积剂量；② 生化指标：白蛋白、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、血肌酐、尿酸、β2微球蛋白、同型半胱氨酸、胱抑素C等；③使用12导联心电图机采集化疗过程中出现的异常心电图，化疗过程中出现一次心电图异常均视为心电图异常。

1.3 统计学方法使用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计量资料以±s表示，正态分布的计量资料比较用t检验，非正态分布的计量资料比较用秩和检验，计数资料以百分率表示。以心电图异常改变为因变量，以年龄、性别、BMI、蒽环类药物类型及累计剂量为自变量，采用Logistic回归分析对患者心电图异常改变进行影响因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心电图异常类型和发生率114例淋巴瘤患者中发生心电图异常70例，发生率为61.4%。其中窦性心动过速17例（14.9%），窦性心动过缓9例（7.9%），完全性右束支传导阻滞8例（7.0%），早期复极化5例（4.4%），室性早搏3例（2.6%），房室传导阻滞4例（3.5%），ST-T改变67例（58.8%），QTc间期延长21例（18.4%）。70例患者用药情况见图1。

图1 不同蒽环类药物心电图异常类型及发生情况

2.2 两组一般资料比较两组患者的年龄、合并高血压、合并高脂血症等指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且心电图异常组中年龄≥60岁、合并高血压及合并高脂血症所占比例更高。两组C反应蛋白比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且心电图异常组C反应蛋白高于心电图正常组。两组使用心脏保护药物（右丙亚胺）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组蒽环类药物种类及合并使用利妥昔单抗比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组蒽环类药物累计剂量比较，差异有统计学意义，且心电图异常组蒽环类药物累计剂量高于心电图正常组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较

续表1

2.3 心电图异常危险因素多因素Logistic 回归分析对两组间单因素分析有统计学差异的指标进行Logistic回归多因素分析提示：年龄（OR=1.017，95%CI：1.021～2.051，P=0.003）是心电图异常的独立危险因素，使用右丙亚胺（OR=0.519，95%CI：0.284～0.950，P=0.033）是心电图异常的保护因素，见表2。

表2 心电图异常危险因素多因素Logistic回归分析

3 讨论

以蒽环类药物为主的化疗方案一直是治疗血液系统及实体组织恶性肿瘤的一线化疗方案，在淋巴瘤治疗领域，目前常用的药物有吡柔比星、表柔比星、多糅比星脂质体等，其产生的副作用中属心脏毒性作用最为严重，故而限制其长期使用[4，5]。蒽环类药物产生心脏毒性的机制是多因素的，涉及DNA损伤、线粒体功能障碍、氧化应激、炎症和凋亡促进等[6]。蒽环类药物引起的急性或亚急性心脏毒性常在给予药物化疗过程中或化疗结束两周内出现，主要表现为急性冠状动脉综合征、心包炎、心肌炎、ECG变化，如QTc间期延长（高达20%～30%的患者）、ST-T改变、窦性心动过速、室上性心动过速、心脏传导阻滞和室性心律失常（3%的患者）[7，8]。Broeyer等[9，10]研究表明，QTc间期离散度是监测蒽环类药物所致急性心脏毒性中最敏感指标，且随着化疗周期的增多，QTc间期也会进一步延长。本研究114例淋巴瘤患者中无急性冠脉综合征、心包炎等心脏毒性出现；而心电图异常中ST-T发生率最高，达58.8%，21例患者出现QTc间期延长（QTc＞460ms），发生率18.4%，但无恶性心律失常出现。QTc间期延长（即QTc＞500ms）可出现危及生命的心律失常，如尖端扭转型室性心动过速的出现[11]，ESC推荐应在化疗前和化疗过程中监测QTc间期，控制其延长的危险因素。

本研究结果提示：合并高血压和高脂血症的淋巴瘤患者发生心律失常的风险较高。众所周知，高血压、血脂异常（特别是高密度脂蛋白胆固醇的减少）、葡萄糖耐量异常或T2DM等是心血管疾病的危险因素，高血压和癌症的病理生理学相互影响，高血压与患某些癌症的可能性增加和癌症相关死亡率升高有关[12]。Mohammed等[12]研究还发现，高血压（特别是控制不良的高血压）显著增加了化疗诱导的心律失常、心肌病和心力衰竭的风险，高血压的有效治疗使患者能够耐受计划化疗的最大剂量，从而更好地控制肿瘤。Kosalka等[13]研究表明，血脂异常不仅与许多心脏合并症相关，而且是许多心脏合并症的独立预测因素。

本研究还表明：两组蒽环类药物累计剂量比较，差异有统计学意义，且心电图异常组蒽环类药物累计剂量较心电图正常组高（P＜0.05）。既往研究表明[14]，当患者接受400、550和700mg/m2的阿霉素累积剂量时，心脏毒性的发生率分别为3%、7%和18%，具有剂量限制性毒性。同时建议阿霉素的累积剂量不应超过550mg/m2，如果用表柔比星治疗，累积剂量不超过900 mg/m2。近期Mata等[15]的一项随访4～5年前瞻性研究结果与以前的回顾性研究不一致，其研究结果表明，当终生累积剂量为400mg/m2时，发病率为5%，累积剂量为700mg/m2时发病率达到48%，且接受低累积剂量蒽环类药物治疗的患者长期心脏毒性的发生率较高，随访4～5年时心脏毒性的发生率为16.5%。近期一项Meta分析[16]表明，高血压、T2DM和蒽环类药物累积剂量是化疗引起心脏毒性的独立危险因素。本研究结果也表明蒽环类药物累积剂量高的患者心电图异常的发生率高，但不是独立危险因素。因此，临床上应尽量限制蒽环类药物的累积剂量以减少心脏毒性的发生。本研究结果表明，右丙亚胺（OR=0.519，95%CI：0.284～0.950，P=0.033）是心电图异常的保护因素。右丙亚胺是FDA批准用于预防蒽环类药物所致心脏毒性的唯一药物，且大量研究已表明该药物对化疗引起心脏毒性具有预防作用。蒽环类药物致心脏毒性作用是通过抑制TopⅡβ（拓扑异构酶ⅡB）导致DNA双键断裂，从而导致心肌细胞死亡，而右丙亚胺可以与蒽环类药物竞争性结合TopⅡβ，从而保护心肌细胞免受损伤[17]。

本研究表明，年龄（OR=1.017，95%CI：0.984～1.051，P=0.003）是心电图异常的独立危险因素。有研究表明[18]，蒽环类药物引起的心脏毒性的危险因素为年龄（年轻人和老年人）、总累积剂量、合并使用其他心脏毒性药物以及并发纵隔放疗等。年龄是心血管肿瘤学的一个重要考虑因素，导致蒽环类药物相关心脏毒性的潜在机制在年轻人和老年人之间可能有所不同。在儿童中，由于心脏细胞凋亡的“启动”增强，心脏可能特别容易受到化疗诱导的心脏毒性的影响，而在老年人中，化学敏感性似乎是由心脏衰老和端粒功能障碍所驱动[19]。Aladwani等[20]的一项前瞻性队列研究对年轻乳腺癌患者与老年乳腺癌患者心脏毒性比较结果发现：60岁及以上的乳腺癌患者LVEF较基线值下降≥10%的风险较年轻患者高4倍。

综上所述，淋巴瘤患者出现急性心脏毒性即心电图异常的概率较高，并且合并血脂异常、合并高血压、高龄及蒽环类药物累计剂量较高的患者较易发生心电图异常；同时预防性使用右丙亚胺可以降低心脏毒性的发生率。因此在临床中，应尽量避免这些危险因素，及时给予心脏保护药物，做到早期监测及预防，在抗癌治疗的同时，减少心脏毒性的发生。