中晚期肝细胞肝癌系统治疗的研究进展

徐馨 张岚

原发性肝癌(本文指肝细胞肝癌，HCC)是目前我国第4位常见的恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[1-2]。我国每年HCC的新发病例数约占全球的一半，且大部分患者在发现时已处于肿瘤的中晚期，无法接受手术、消融等根治性治疗，5年总生存率不超过12.1%[3]。对于不能手术的中晚期HCC患者，系统治疗显得尤为重要。根据国家卫生健康委办公厅发布的《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》，系统性治疗被推荐用于中国肝癌临床分期(CNLC)Ⅲa、Ⅲb期HCC患者、不适合手术切除或肝动脉灌注化疗栓塞术(TACE)治疗的CNLC Ⅱb期HCC患者、TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的HCC患者[4]。巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期(2022年更新)也将系统治疗推荐用于BCLC C期或弥漫性、浸润性、肿瘤分布于两个肝叶的BCLC B期HCC患者[5]。近年来，HCC的系统治疗取得了突破性的进展，随着越来越多分子靶向药物在HCC研究中取得成功，其靶向药物的选择不再是索拉非尼一枝独秀。同时，以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗也为HCC的治疗提供了新的选择和方向。近期，免疫联合治疗方案如ICIs和抗血管生成药物的联合、双免疫治疗方案相继获得成功，极大改变了HCC治疗的格局，HCC的系统治疗进入了免疫联合治疗的全新时代。本文对近年来中晚期HCC系统治疗的现状和未来方向进行综述。

一、分子靶向治疗

HCC是一种富血供肿瘤，在肿瘤新生血管产生的过程中，有许多细胞通路、细胞因子等参与其中。血管内皮生长因子(VEGF)在这一过程中起非常重要的作用。同时，在HCC肿瘤微环境中，参与肿瘤发生发展的通路还包括RAS/RAF/MEK/ERK通路、PI3K/AKT/mTOR通路、血小板源性生长因子(PDGF)通路、表皮生长因子受体(EGFR)通路等[6]。这种复杂的肿瘤微环境，使得HCC的系统治疗一度止步不前，直到首个针对HCC的多激酶受体抑制剂索拉非尼问世，才使HCC开启了分子靶向治疗的新篇章。

索拉非尼是第一个获批用于治疗晚期HCC的分子靶向药物[7]，被推荐用于肝功能Child-Pugh分级A级和B级的患者，但相对于肝功能Child-Pugh B级，Child-Pugh A级患者生存获益比较明显[8]。REFLECT研究结果显示，仑伐替尼组总生存期(OS)对比索拉非尼组达到非劣效终点，无进展生存期(PFS)、疾病进展时间(TTP)及客观缓解率(ORR)均优于索拉非尼组；亚组分析发现，对于亚洲HCC患者，仑伐替尼组患者OS显著长于索拉非尼组[9]。因此仑伐替尼成为第2个不可切除HCC的一线靶向药物。以瑞戈非尼为代表的HCC二线靶向药物的出现，提供了序贯性靶向治疗方案。索拉非尼进展后序贯瑞戈非尼的治疗为患者带来长达26个月的生存期[10-11]。2022年9月，来自真实世界的REFINE研究[12]公布了最终结果，该研究纳入RESORCE研究中未纳入的肝功能较差[Child-Pugh B/C级、美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)评分>1分]的患者，纳入人群更广泛、更贴合临床实际，终期结果显示中位OS(mOS)达13.2个月；分层分析显示一线仑伐替尼等非索拉非尼方案序贯二线瑞戈非尼治疗患者的二线mOS为17.4个月；肝功能Child-Pugh A级患者的mOS相较Child-Pugh B级患者更高(15.5个月比6.3个月)。由此为瑞戈非尼用于除索拉非尼外其他一线治疗方案进展后的治疗选择带来有力证据。

近年来又陆续出现多种用于治疗HCC的靶向药物，如包括多纳非尼、阿帕替尼等多靶点分子靶向药物及血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的全人源重组IgG1单克隆抗体雷莫西尤单抗等。

1.多纳非尼：多纳非尼是我国自主研发的多靶点多激酶类小分子靶向药物，将索拉非尼分子上的一个甲基取代为三氘代甲基，提高了药物的稳定性。ZGDH3[13]是一项在中国人群中进行多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，结果显示，多纳非尼组的OS为12.1个月，高于索拉非尼组的10.3个月；而中位PFS(mPFS)的比较差异无统计学意义；在安全性方面，多纳非尼组的不良事件发生率更低。基于此研究，2021年6月多纳非尼在我国获批用于治疗既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除HCC患者。

2.甲磺酸阿帕替尼：甲磺酸阿帕替尼也是我国自主研发的新型多靶点小分子VEGFR酪氨酸酶抑制剂。

阿帕替尼二线治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究(AHELP)[14]结果表明,与安慰剂比较，阿帕替尼显著延长接受二线及以上治疗晚期HCC患者的mOS(8.7个月比6.8个月),死亡风险降低21.5%，也显著延长mPFS(4.5个月比1.9个月)，疾病进展降低52.9%。2020年12月阿帕替尼在我国获批用于既往接受过至少一线系统抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者。

3.雷莫西尤单抗：雷莫西尤单抗是一种VEGFR2单克隆抗体。REACH-2研究[15]结果显示，在既往索拉非尼治疗失败、甲胎蛋白≥400 ng/ml的晚期HCC患者中，与安慰剂相比，雷莫西尤单抗显著改善患者的OS(mOS：8.5个月比7.3个月，HR=0.710)和PFS(mPFS：2.8个月比1.6个月，HR=0.452)。使其于2019年5月在美国获批HCC二线治疗适应证，并于2022年10月通过我国国家食品药品监督管理局批准上市。

4.其他靶向药物：卡博替尼能够抑制VEGFR1～3及MET和AXL等受体靶点，这些作用靶点与HCC进展及索拉非尼耐药的发生密切相关。美国食品药品监督管理局(FDA)批准卡博替尼用于治疗一线全身抗肿瘤治疗后进展的HCC患者[16]。盐酸安罗替尼能够强效抑制VEGFR、PDGF受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、c-Kit等多个血管生成相关及肿瘤生长相关激酶的活性，从而抑制肿瘤血管生长及肿瘤增殖。ALTER-0802研究[17]是一项评估安罗替尼用于晚期HCC一、二线治疗的安全性和有效性的单臂Ⅱ期研究，结果提示，安罗替尼一线或二线治疗HCC均有效果且不良反应可耐受。

二、免疫治疗

免疫治疗通过重塑肿瘤免疫微环境，抑制免疫逃逸，达到灭活肿瘤的目的。2017年，CHECKMATE-040、KEYNOTE-224的Ⅰ/Ⅱ期研究结果均表明，程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗)在晚期HCC中有抗肿瘤作用，客观缓解率(ORR)可达15%以上[18-19]，且安全性良好。由此开启了HCC免疫治疗的时代。

1.免疫单药治疗

(1)纳武利尤单抗：基于CHECKMATE-040研究[18]结果，2017年美国FDA有条件批准了纳武利尤单抗二线治疗HCC。但Ⅲ期研究CHECKMATE-459[20]中纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗HCC的结果显示，相比于索拉非尼治疗组，纳武利尤单抗治疗组ORR(15%比7%)更高，mOS和mPFS虽有延长趋势，但并未达到预设的终点。2021年4月美国FDA撤回纳武利尤单抗二线治疗HCC适应证。

(2)帕博利珠单抗：基于KEYNOTE-224研究结果，美国FDA也有条件批准了帕博利珠单抗二线治疗HCC。但Ⅲ期研究KEYNOTE-240[21]显示，帕博利珠单抗联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗二线治疗HCC，OS和PFS均有所延长，但未达到预设的终点。2021年9月，评估帕博利珠单抗与最佳支持治疗对比安慰剂与最佳支持治疗用于既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期HCC亚洲患者的临床研究KEYNOTE-394[22]宣布获得阳性结果，其主要终点OS和次要终点PFS、ORR均达到阳性，与安慰剂相比，帕博利珠单抗显著延长患者的OS(mOS：14.6个月比13.0个月，HR=0.79)。2022年10月帕博利球单抗在我国获批HCC的二线治疗适应证。

(3)卡瑞利珠单抗：卡瑞利珠单抗在既往接受过系统抗肿瘤治疗的中国HCC的Ⅱ期临床研究[23]结果显示，ORR为14.7%，6个月生存率为74.4%，12个月生存率为55.9%。在我国被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和(或)含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC患者的治疗。

(4)替雷利珠单抗：替雷利珠单抗用于二线治疗的Ⅱ期研究(RATIONALE 208)[24]结果显示，mPFS为2.7个月，mOS为13.2个月，ORR为13.3%，使得替雷利珠单抗在我国获批了二线治疗适应证。2022年欧洲肿瘤内科学术年会(ESMO)公布了RATIONALE-301[25]的结果，此项Ⅲ期临床研究评估了替雷利珠单抗对比索拉非尼作为一线治疗不可切除HCC的有效性，OS达到了非劣效性研究终点，替雷利珠单抗组和索拉非尼组的mOS分别为15.9个月和14.1个月(HR=0.85)。

(5)度伐利尤单抗：HIMALAYA研究[26]将度伐利尤单抗联合或不联合曲美木单抗与索拉非尼进行比较用于晚期HCC的一线治疗，主要研究终点为OS，与索拉非尼比较，度伐利尤单抗达到了预设的非劣效终点(HR=0.86)。因此被2022年美国国立综合癌症网络(NCCN)肝癌指南作为一线治疗推荐[27]。

2.免疫联合治疗

免疫单药较传统的索拉非尼靶向治疗在一定程度上提高了ORR，但大部分HCC患者仍无法延长OS而受益。为了更好地控制肿瘤，延长患者的生存时间。越来越多免疫联合治疗方式进入临床研究阶段。

(1)ICIs联合贝伐珠单抗：ICIs联合大分子抗血管生成药物(贝伐珠单抗或其生物类似物)一线治疗晚期HCC已有两项Ⅲ期研究(IMbrave150和0RIENT-32)取得成功。IMbrave150[28]结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组(T+A)可降低死亡风险34%，mOS达19.2个月，优于索拉非尼组的13.4个月;T+A组疾病进展风险降低35%,mPFS为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月；对于中国亚组人群，T+A组与索拉非尼组相比死亡风险降低47%，mOS达到24.0个月，索拉非尼组为11.4个月；且联合治疗延迟了患者报告的中位生活质量恶化时间。在欧美国家和我国均获批用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除HCC患者。ORIENT-32研究[29]比较了信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物(“双达”组合)与索拉非尼在晚期HCC一线治疗中的疗效和安全性，结果表明，双达组的mOS明显长于索拉非尼组(尚未达到比10.4个月，P<0.000 1)，且降低了43%的死亡风险及43.5%的进展风险，双达组的mPFS与索拉非尼相比显著改善(4.5个月比2.8个月)。因此，“双达”组合在我国也被推荐作为中晚期HCC患者的一线治疗方案。

(2)仑伐替尼联合帕博利珠单抗：2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上首次公布了帕博利珠单抗联合仑伐替尼(“可乐组合”)一线治疗不可切除HCC的Ⅰb期研究结果[30]，总体ORR为36.0%，mOS可达22个月。由此靶向和免疫联合治疗成为了HCC系统治疗的新方向。令人遗憾的是，2022年最新公布的仑伐替尼联合帕博利珠单抗与仑伐替尼联合安慰剂作对比的Ⅲ期临床试验(LEAP-002)[31]结果显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组和仑伐替尼单药组的mOS分别达到21.2个月和19.0个月(HR=0.84)，PFS分别为8.2个月和8.0个月(HR=0.867)，未达到研究的主要研究终点。

(3)卡博替尼联合阿替利珠单抗：另一项靶向联合免疫治疗临床研究COSMIC-312[32]旨在评估卡博替尼联合阿替利珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的有效性和安全性，结果表明，联合治疗组mOS(中期分析)为15.4个月，索拉非尼组为15.5个月(HR=0.90)，联合治疗组OS没有改善；但与索拉非尼组比较，联合治疗组mPFS显著延长，达到6.8个月，而索拉非尼组为4.2个月(HR=0.63)。

(4)甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗：RESCUE研究[33]数据表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期HCC二线治疗方面的ORR为22.5%；mPFS为5.5个月；mOS为21.8个月[34]。使其在我国被推荐用于HCC的二线治疗。2022年ESMO会议上公布了其用于晚期HCC一线治疗的数据(SHR-1210-Ⅲ-310)[35]，一线使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的组合与索拉非尼对比可显著延长患者的PFS及OS，且可改善ORR，成为第一个一线靶向联合PD-1抗体在HCC患者中获得阳性结果的临床研究。

(5)双免疫治疗：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和PD-1/程序性死亡受体-配体1(PD-L1)在抗肿瘤免疫反应的不同阶段发挥作用。CTLA-4可与B7-1/B7-2配体结合，其发挥作用是在T细胞与抗原呈递细胞接触后的初始活化阶段；而PD-1发挥作用是在效应T细胞识别周围组织细胞抗原的阶段，因此，PD-1/PD-L1抗体与CTLA-4抗体的联合并非简单的相加，叠加使用后有“1+1>2”的效应[36]。基于CHECKMATE-040队列4[37]的结果，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合给药二线治疗的ORR可达到32%，目前该组合也被多部指南推荐作为二线治疗方案[27,38]。在HIMALAYA研究中，STRIDE组(曲美木单抗300 mg×1次剂量+度伐利尤单抗1 500 mg每4周1次)与索拉非尼组对比，显著延长患者的OS，mOS为16.4个月比13.8个月(HR=0.78)，达到了主要研究终点，且具有良好的安全性，不会增加严重的肝毒性。单次高剂量CTLA-4抑制剂的给药方式可在激活T细胞的同时，降低双免疫治疗方案的不良反应，被中国临床肿瘤学会(CSCO)指南做为一线推荐用药[38]。PD-1/PD-L1单抗联合CTLA-4抑制剂的双免疫治疗成为HCC新的免疫联合治疗方向。靶向PD-1和CTLA-4受体的双特异性抗体(如康方生物的AK104)在HCC领域的临床研究也正在开展中(NCT04444167)。

除此之外，ICIs治疗与靶向药物、化疗药物等其他药物的联合方案仍在不断探索中，如阿替丽珠单抗联合仑伐替尼/索拉非尼、CS1003(PD-1单抗)联合仑伐替尼等。

(6)其他免疫治疗：除ICIs外，目前还有包括过继性免疫细胞治疗(ACT)、溶瘤病毒治疗等免疫治疗形式。ACT是指从自体或异体分离出免疫效应细胞，在体外进行扩增或肿瘤抗原负载后再回输至体内，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗肿瘤免疫反应。目前在HCC中开展的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)研究即属于ACT。研究发现，磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)在HCC组织中特异性高表达，存在于70%～80% HCC患者中，且可通过影响Wnt和YAP等信号通路而控制HCC细胞的增殖，进而影响肿瘤的生长和转移。因此，GPC3是一种潜在的HCC治疗靶点[39-40]。2021年ASCO会议上公布了一项来自我国的G3-CAR-Ori2的Ⅰ期临床研究，这是一项开放标签、剂量递增的研究，在7例可评估病例中，3例达到部分缓解(PR)，2例病情稳定(SD)，2例疾病进展(PD)，提示G3-CAR-Ori2具有安全性，并具有一定的抗肿瘤作用[41]。溶瘤病毒是一种具有复制能力的可杀伤肿瘤的病毒，能选择性感染肿瘤细胞，在肿瘤细胞中复制、裂解肿瘤细胞，并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。不过目前开展的临床研究提示，溶瘤病毒治疗的安全性虽得到认可，但抗肿瘤疗效有待进一步提高[42]。

3.局部联合系统治疗

综合治疗是中晚期HCC治疗的重要理念与模式。HCC的免疫抑制微环境导致肿瘤细胞免疫逃逸，如何改善肿瘤免疫抑制状态的微环境，使免疫治疗药物或自身免疫系统重新识别肿瘤细胞，进一步增强免疫治疗的抗肿瘤效果，已成为未来探索的重要方向。局部治疗联合免疫治疗具有协同增效机制，如TACE、肝动脉灌注化疗(HAIC)、消融等局部治疗手段能够降低肿瘤负荷，破坏肿瘤生长的“土壤”，减少肿瘤耐药，并将免疫原性低、免疫细胞浸润少的“冷”肿瘤转化为免疫原性高、免疫细胞浸润多的“热”肿瘤，从而进一步提高HCC免疫治疗效果。目前系统治疗联合局部治疗的多项临床研究正在开展之中。

2022年由我国学者开展的一项评估仑伐替尼联合TACE对比仑伐替尼单药一线治疗晚期HCC疗效和安全性的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究(LAUNCH)[43]结果的公布引发了广泛关注，其结果显示，仑伐替尼联合TACE组的OS为17.8个月，单纯仑伐替尼组为11.5个月(HR=0.45)；联合治疗组mPFS达到10.6个月，而单纯仑伐替尼组为6.4个月(HR=0.43)。仑伐替尼联合TACE可有效改善晚期HCC患者的临床结局，且安全性较好，有望成为晚期HCC患者一线治疗新选择。HAIC联合系统治疗在中晚期HCC中同样显示出良好的肿瘤控制率和安全性。FOLFOX-HAIC、血管生成抑制剂和免疫联合治疗的研究结果显示，与单一治疗相比，联合治疗可获得更好的生存获益和疾病控制；治疗的ORR可达38.0%～59.2%，mOS为15.9～18.0个月，mPFS为8.8～11.1个月[44-47]。

消融联合系统治疗的临床研究也在开展中。一项队列研究(NCT01853618)结果表明，曲美木单抗可安全有效地与消融联合治疗晚期HCC；HCC患者的CD8+T细胞数量显著增加；6个月和12个月的PFS率分别为57.1%和33.1%，肿瘤进展的中位时间为7.4个月，mOS达到12.3个月[48]。因此，消融和免疫治疗的联合也将成为治疗晚期HCC的一种潜在新疗法。

在过去的10余年里，我们看到了HCC系统治疗的突飞猛进，这些治疗方式的更新大大改善了HCC患者的预后。虽然目前尚无明确的生物标志物让我们筛选系统治疗敏感的人群，但随着科学技术的发展，相信不久的将来，会有更多的分子靶向通道、免疫细胞相关治疗靶点被发掘，开展更多高质量的临床研究，使越来越多的中晚期HCC患者获益。