子宫脉管内平滑肌瘤的相关研究

焦文雄 薛 晴 吴培莉 尚

北京大学第一医院(100034)

脉管内平滑肌瘤(IVL)是子宫肌瘤(LM)的一种特殊形式，虽组织学表现为良性，但在临床上常呈恶性的生物学行为，且起病隐匿，容易误诊或延误治疗，严重影响患者健康，甚至威胁生命安全，应当引起临床的重视。该疾病可以沿静脉血管内生长，会逐渐由髂总静脉、下腔静脉一直向心脏右心房、右心室内衍生，甚至到达肺动脉[1]。自1896年首次报道以来[2]，学术界对于该疾病的认识逐渐加深，但受限于临床病例过少，对该疾病的发生发展、诊断、治疗等方面认识仍不充分，该疾病的误诊漏诊率高，手术治疗方法未形成统一，术后药物辅助治疗是否有效现仍存在争议。现阶段多数研究只是对脉管内平滑肌瘤和其他子宫肌瘤的小样本病例对照及病例报道，缺乏大样本的临床及基础数据验证，基础研究与临床工作的转化方面的研究还较少。近年对该疾病的致病基因的研究成果较多，已发现多种发病及治疗后复发相关的基因，对于基因的研究及探索，有望建立对该疾病有效的靶向治疗，在疾病诊断的早期控制病灶体积，减少术后复发率，延长患者生存期。本文着重对IVL疾病的染色体及基因改变方面的最新研究结果进行综述。

1 IVL的发生

现阶段关于IVL的病因主要有两种理论：Sitzenfry[3]认为IVL起源于子宫，并向血管腔内生长，可以通过髂内静脉、卵巢静脉，以及少见的通过骶前静脉三条通路到达下腔静脉[4]；Chen等[5]认为该疾病直接起源于血管壁的平滑肌组织和平滑肌细胞。近期Van等[6]发现IVL细胞在雌、孕激素受体染色中呈弱阳性至强阳性，而正常血管平滑肌细胞雌孕激素受体常呈阴性或弱阳性，这不支持IVL起源于血管壁的观点。现阶段大部分研究支持脉管内平滑肌瘤起源于子宫，并向血管腔侵袭[7]。

2 IVL的表现及诊断

Ordulu等[8]依据IVL缺乏累及子宫内膜的多结节性肿块及侵犯肌层时呈舌状，有丝分裂活跃和肿瘤细胞坏死等平滑肌肉瘤的恶性特征，提出称脉管内平滑肌瘤为静脉内皮包裹的良性平滑肌增生。但在正电子发射计算机断层扫描/X线计算机断层扫描(PET/CT)中，该疾病病灶葡萄糖摄取氟代脱氧葡萄糖(FDG)活性增强，表现出不同于良性肿瘤的特征[9]。IVL的临床表现如胸闷，下肢肿胀[10]等皆无特殊性，很多因为心力衰竭相关症状和体征检查时发现IVL，很少因为月经过多、盆腔脏器压迫症状而就诊，还有更为少见的症状是病灶生长进心腔内产生栓塞等症状。虽然病理学核分裂像罕见，归于良性，但其独特的生长特性可以导致肺栓塞、晕厥甚至是猝死[11]。若肿瘤持续在循环系统内扩展可能导致布-加综合征、右心梗阻等。该疾病病灶一般都存在于静脉系统及右心系统，在极其罕见的情况下也可以出现反常栓塞[12]。有报道1例53岁患者，超声心动确诊卵圆孔未闭，因而右心系统的肿瘤通过卵圆孔到达左心，发生了反常栓塞事件。

IVL的诊断离不开如超声、CT、磁共振(MRI)，甚至血管造影等辅助检查，同时需结合不太典型的临床症状。妇科超声若提示盆腔肌瘤样巨大占位，且肌瘤血供丰富，形态呈蟹足状凸向宮旁血管时可疑IVL，超声以外其他影像学检查一般也提示为巨大的盆腔占位，腹部和胸部的其他检查，如核磁、超声心动图等可见可移动或不可移动的肿块从下腔静脉至右心房，有助于明确病变范围[13]。在子宫肌瘤剔除术中若见到肌瘤呈棉絮状，周围可见条状灰白组织沿脉管生长；切除子宫血管时可见血管腔内粟粒样结节；同时肌瘤病灶无法完整剥离，可见索条样组织附着时皆应考虑IVL。

病理检查依旧是确诊脉管内平滑肌瘤的金标准。脉管内平滑肌瘤与其他子宫肌瘤有相似的病理表现：大小形态一致的梭形平滑肌细胞呈漩涡状排列,肿瘤中血管丰富，梭形细胞无核异型性、坏死，核分裂象罕见。免疫组化结果一般为结蛋白阳性，vimentin阳性，SMA阳性；cd117阴性，Ki-67指数<5%，雌激素受体和孕酮受体几乎全为阳性[14]。

基因检查方面，Wang等[15]对来自IVL和LM患者的肿瘤和正常组织样本进行了高通量全转录组测序，比较了IVL和平滑肌瘤之间的差异表达基因，结果发现血管生成和抗凋亡途径以及重要的相关基因，如SH2D2A、VASH2、ADAM8、GATA2、TNF和lncRNA GATA6-AS1在IVL和LM之间存在显著差异，认为IVL在血管内存在独特生长模式，肿瘤表面覆盖着一层完整的血管内皮细胞，肿瘤的微血管密度也高于LM或正常子宫平滑肌。该测序还测定了IVL肿瘤组织和邻近正常组织、LM肿瘤组织和邻近正常组织的表达谱，鉴定出表达上调和下调的差异表达基因(DEG)，在IVL肿瘤与邻近正常组织中确定了5036个DEG，结果发现IVL中有2220个上调的基因，2816个下调的基因，同时比较IVL和LM的肿瘤组织，发现103个DEG在IVL中上调，52个下调；而LM和邻近正常组织中仅鉴定出387个DEG。这一结果表明IVL的基因表达谱比LM更复杂，且有很大不同。与LM相比，IVL的有丝分裂和Ki-67指数通常较低，表明恶性潜能低，但IVL倾向于在其定位的血管内持续生长，故IVL可能具有高表达的抗凋亡因子及抗衰老因子，从而才能持续生长[16]。IVL血管生成因子表达水平更高，如CXCL8。调节造血细胞的发育和增殖的GATA2，在IVL中都有一定程度的上调，表明IVL因其独特的生长方式，可能具有很强的促进血管生成的能力，因而可进一步区分IVL和LM[17]。尤其是抗凋亡相关基因CDKN2A和BCL2A1，以及血管生成相关基因CXCL8，有希望是IVL新的特异性生物标志物。但受限于标本数目较少，是否存在阻断疾病发展的靶向药物而实现治疗，还需要再进一步的基础研究。

3 IVL的治疗

手术切除是IVL主要的治疗方法，一般需切除盆腔病灶及其他静脉内病灶[18]。手术方式多种多样，是否切除卵巢暂未达成共识，最初的手术治疗方案包括胸骨切开取栓和开腹手术，且很多时候需要在体外循环的支持下才能完成。最近对于手术方式有了新的研究进展，尽可能的通过简单的切口，从而避免体外循环。根据病灶的分布及类型大致可分为4种，第一种是病灶最大直径小于切开静脉的近端，一般病灶位于髂内静脉近端的髂总静脉，此时只需要通过小静脉切开术切除肿瘤血栓，不需要体外循环；第二种是虽然脉管内病灶的最大直径大于可被切开的静脉，但未进入心房内，或虽然病灶进入心房，但最大直径小于下腔静脉的入口，由于此时病灶进入腔静脉，需要广泛静脉切开术，可能需要术时有体外循环的辅助才可完成；第三种是病灶进入心房，最大直径大于下腔静脉的入口，但肿瘤的端侧不过度膨大并可以移动，所以可通过心房切开拉出肿瘤近端部分，静脉切开取出下部分的肿瘤，心房切开时切口只需在右侧第四肋间进行小切口，部分体外循环即可；第四种是心房内的肿瘤病灶头端膨大，且不可移动，此时需要胸骨切开术，腹部的切口自耻骨上方根据病情需要延伸至脐部或剑突，同时建立部分或完全的体外循环，必要时辅助以低温、主动脉阻断等，需要心脏外科、血管外科、妇科及麻醉科等多学科合作，且术后还需要密切随访[19]。

手术治疗并不是该疾病的终点，IVL的术后复发率为14%～27.8%，复发的危险因素包括术前肿瘤范围及大静脉受累等[20-21]。术后复发与年龄是否>50岁、是否心脏受累、是否切除子宫、肿瘤完全切除时是否切除双侧卵巢、选择1期或分期手术、是否术后有抗雌激素激素治疗、激素治疗持续时间是否>6个月、是否术后应用药物(促性腺激素释放激素激动剂或芳香酶抑制剂)皆无关[22]。也有结论相反的报道，1名术后持续接受促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)辅助治疗的不完全切除术的患者中，停药后残留肿瘤的体积增加，重新开始GnRHa治疗后，残留肿瘤的体积随之减小[23]。但有学者认为，IVL伴心脏受累行不完全切除术后的抗雌激素治疗不能预防复发，也不推荐在术后使用抗雌激素治疗[24-26]。抗雌激素治疗是否有效也可能与未切除的肿瘤大小及部位相关。

除了抗雌激素药物、GnRHa，有学者考虑应用其他的药物如雷帕霉素等[27]。该药属于大环内脂类免疫抑制剂，是哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂的靶点。研究转录组分析表明，mTOR途径是子宫肌瘤中最明显的上调途径之一[28]。雷帕霉素可以抑制多种肿瘤的生长，体外实验表明雌二醇(E2)可以通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和mTOR途径促进子宫肌瘤细胞增殖，而雷帕霉素可阻断这一过程[29]，可用于治疗复发性IVL。Zhang等[27]报道一位脉管内平滑肌瘤术后1年的患者，术后首先应用来曲唑5个月，影像学直肠前可见新的肿块，并在肺内可见结节逐渐增大，可疑复发，来曲唑治疗期间盆腔肿物继续增大，最大直径4.8～7.2cm，因而停止来曲唑，试验性使用雷帕霉素1.5mg/d，治疗12个月后，病变直径之和减少约30%，说明临床治疗有效。现已证实雷帕霉素在结节性硬化症(TSC)中显示出抗肿瘤反应，该疾病是由肿瘤抑癌基因TSC1或TSC2异二聚化和调节mTOR活化的突变引起。而该IVL患者存在发生在TBC1D9中的外显子突变，而TBC1D9属于TBC结构域的蛋白质家族[30]，该家族是mTOR上游的TSC1-TSC2复合物的组成部分[31]，这表明其突变可能导致TSC1-TSC2复合物对mTOR抑制功能的丧失，mTOR基因的激活可能是该患者发生IVL的重要原因，所以试验性的使用mTOR抑制剂雷帕霉素具有一定临床意义[32]。但雷帕霉素最佳的剂量和治疗持续时间并没有确切的定论，还在实践和探索中。

4 研究进展

Buza等[33]研究基因分析中发现，IVL中存在HMGA2基因(位于12q14.3)的过度表达，IVL中HMGA2蛋白表达频率(58%)高于其余子宫肌瘤(32%)。目前认为HMGA2基因在自身干细胞的更新中发挥作用，与肿瘤的转移和侵袭有关。利用荧光原位杂交技术(FISH)及同源性探针技术，发现子宫肌瘤中最常见的遗传学改变是7q基因缺失[34-35]，但在7例IVL患者无一例7q丢失，且5例HMGA2基因检测阳性，说明HMGA2基因在IVL发病机制中有促进作用，而且HMGA2基因蛋白过度表达的细胞有明显生长优势，且表达增加与肿瘤大小呈正相关。在Ordulu 等[8]的研究中，12例IVL患者中有7例表达HMGA2，而HMGA2是一种非组蛋白DNA结构因子，参与转录调节，可能影响多种参与分化和增殖的下游靶点，在正常间充质生长中发挥作用，故HMGA2的异常表达，可能与14号染色体上和12号染色体上HMGA2相邻的异常激活启动子或正调控元件，或是抑制负调控元件相关。

除了HMGA2，介质复合物亚单位12(MED12)突变在复发性子宫肌瘤中高表达[36]，MED12基因突变在合并其他子宫肌瘤的IVL中发生率显著高于子宫IVL和子宫外IVL。该基因主要可使肿瘤体积缩小和肿瘤数目变少,MED12突变在子宫平滑肌肉瘤中约占30%，有不确定恶性潜能的平滑肌子宫肿瘤(残端)中约占10%；在子宫、盆腔和腹膜后平滑肌瘤中经常发现MED12的体细胞突变，但在子宫外其他部位的平滑肌肿瘤中很少发现，IVL中MED12低表达也可证实IVL起源部位并不仅是子宫。

FISH研究发现IVL中存在的12q14.3重排及22号染色体的缺失等都具有特异性。也有研究表明类似的基因缺失，不仅有del(22q)，还有del(10q),并且在病例组中发现38%的患者P16表达增加，21%的患者Cyclin D1的表达增加，11%的患者两者都增加，还有一些出现在个别病例中，如2q，13q，5q等的缺失或许都有其在IVL中的作用，尤其复发性IVL中观察到有1p、2p、2q、13q、14q、22q等的缺失，且不同基因缺失的复发病例有不一样的形态，存在10q缺失的患者，原发性肿瘤呈水样，有明显的玻璃样血管，复发为高度血管性，有玻璃样血管[37]。说明这些染色体不同的片段缺失突变类型在IVL的发生发展中起到了促进作用。基于对IVL有促进及影响的基因研究，可能存在IVL复发的关键基因，从而有可能在起病环节进行靶向治疗，大幅度降低复杂手术的难度，有利于术后患者的长期管理。