中性粒细胞与淋巴细胞比值在泌尿系统肿瘤预后评估中的应用现状

张磊，刘俊峰，刘洁

（河南大学人民医院／河南省人民医院 泌尿外科，河南 郑州 450003）

泌尿系统肿瘤中发病率较高的是前列腺肿瘤、膀胱肿瘤和肾脏肿瘤。近年来，我国前列腺癌的发病率逐年增高，已成为中国男性最常见的泌尿生殖系统肿瘤，严重威胁中国男性，尤其是老年男性的生命健康；膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤，伴随着烟草消费、环境污染加重、工业化水平的提高及人口老龄化加剧等因素，中国人膀胱癌发病率呈现逐年增长趋势；中国肾癌的发病率和病死率也在逐年增加，对居民生命健康的危害进一步加大［1］。众所周知，慢性炎症在肿瘤发生、发展中有重要作用。越来越多的证据表明，系统炎症的新型标志物，如中性粒细胞与淋巴细胞的比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、单核细胞与淋巴细胞的比值（monocyte-lymphocyte ratio，MLR）、血小板与淋巴细胞的比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、预后营养指数及乳酸脱氢酶等，均与多种肿瘤的临床治疗结果及预后有关［2-5］。其中NLR是被研究最多的炎症指标，其在多种肿瘤中的诊断及预后价值已被国内外研究验证。然而在过去的研究中，NLR在不同肿瘤及不同治疗方法中的预后情况以及其截断值不同，因此为了全面评估NLR在泌尿系统肿瘤预后中的应用价值，现综述如下。

1 NLR在肿瘤免疫中的生物学意义

NLR是反映肿瘤患者系统炎症状态的良好指标，系统炎症不仅与体能下降、营养不良、疼痛等恶病质症状相关［6］，还与肿瘤恶性程度、侵袭性生物特征甚至和免疫治疗效果等相关［7］。尽管不同类型肿瘤的全身炎症在恶病质中有不同的表现，但对中国恶病质癌症患者进行的第一项研究显示，在多种肿瘤的不同阶段，较高的NLR均预测了这些患者较差的生存期［8］。肿瘤组织分泌的粒细胞集落刺激因子可以诱导骨髓产生更多的中性粒细胞入血，并通过多种免疫抑制途径促进肿瘤的进展［9］。除此之外，中性粒细胞形成的增多能够导致血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶9的分泌增加，从而促使肿瘤周围血管形成，加快肿瘤瘤体的生长以及细胞外基质的降解，加快肿瘤转移［10］。有研究表明，肿瘤微环境中的免疫细胞浸润也与NLR有很大关系，NLR的升高与较差的无病生存期相关［11］。因此，NLR不仅可以反映机体的全身炎症状态，一定程度上还与肿瘤相关的局部炎症反应密切相关。

2 NLR在前列腺癌治疗中的预后价值

2.1 治疗现状临床早期对前列腺癌的治疗主要以根治性前列腺切除术为主，也可以采用根治性放疗等方式，均能达到良好的治疗效果，甚至得以治愈。晚期则一般选择雄激素阻断治疗，以延长生存时间［12］，但大多数患者经过一段时间的内分泌治疗仍会进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），这一阶段患者往往预后不良，这也使得晚期前列腺癌患者无法根本治愈。

2.2 手术治疗虽然早期前列腺癌通过手术治疗的5 a生存率能够达到70%，但是术后出现肿瘤转移的患者依然不在少数。一个纳入了32项研究的荟萃分析显示，术前升高的NLR与较差的总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）和肿瘤特异性生存率密切相关，亚组分析的结果显示，无论是在转移性去势抵抗前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）还是在局限性前列腺癌中，NLR都能表现出较强的预测预后的能力［13］。在另一项研究中，Nkengurutse等［14］分析了293例接受根治切除术的高风险前列腺癌患者（前列腺特异抗原≥20μg·L-1，临床分期≥T2c，Gleason评分≥8分），发现较高的NLR往往提示更差的预后和更高的转移风险。在术后复发的研究中，术前NLR＞2的患者比NLR＜2的患者更早出现复发转移，Cao等［15］认为NLR虽不是前列腺癌的特异标志物，但的确能够预测术后肿瘤复发转移情况。

2.3 内分泌治疗使用去势药物等内分泌干预治疗同样是治疗前列腺癌的重要方法。一项纳入3 144例接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的mCRPC患者的荟萃分析显示，NLR与不良PFS无相关性，但高NLR往往提示了较差的OS［16］。在805例CRPC患者接受阿比特龙或恩杂鲁胺的研究中，NLR≥3组的OS仅为17.3个月，而NLR＜3组的OS为27.3个月，在之后的独立预后分析中，NLR确定能够成为CRPC的独立风险因素，这就意味着内分泌治疗的适应人群将有更加精准的分判［17］。

2.4 系统治疗多西他赛广泛应用于晚期前列腺癌的治疗，但却有不少药物不良反应，如严重过敏、低血压和支气管痉挛等。Man等［18］发现多西他赛作为治疗mCRPC的一线药物时，治疗前患者的NLR能作为独立风险因素来识别出治疗的高危人群（NLR＞3），根据这一简单常规的指标进行治疗分层具有很强的临床意义。在一项111例mCRPC患者接受多西他赛治疗的回顾性研究中，NLR≤3组患者拥有更低的死亡风险，同时NLR联合前列腺特异抗原水平可以更好地预测接受多西他赛化疗的中国mCRPC患者的预后［19］。

3 NLR在膀胱癌治疗中的预后价值

3.1 治疗现状膀胱癌一般为产生于膀胱壁上皮组织和间质组织的恶性肿瘤，其发病率和病死率均居恶性肿瘤前列。不同情况的膀胱癌患者适合不同的治疗方案，其预后差异较大，因此急需新型预后标志物来使治疗更加个性化［20］。

3.2 手术治疗膀胱癌通常分为肌层浸润（muscleinvasive bladder cancer，MIBC）与非肌层浸润（nonmuscle invasive bladder carcinoma，NMIBC），两者的预后有显著差异，但是术前NLR在预测这两类膀胱癌的术后生存情况时展示出了强大的潜力。一篇纳入了9项NMIBC研究的荟萃分析和一项基于432例MIBC的研究得出了相似的结果，术前较高的NLR（NLR＞3）意味着术后患者的预后越差［21-22］。这表明NLR可能是这些患者的一个有价值的预后指标。

3.3 药物治疗在浅表膀胱癌的治疗中，肿瘤切除术后联合膀胱灌注治疗可以有效降低肿瘤复发率，常用的有卡介苗、吉西他滨、丝裂霉素C等。Racioppi等［23］发现在100例卡介苗灌注的患者中，NLR＜3的患者的预后要优于NLR＞3的患者。而对于那些晚期浸润性或远处转移患者，优选全身化疗。Hurmuz等［24］发现较高的NLR（NLR＞3.35）会导致使用吉西他滨化疗的MIBC患者的疾病特异性生存期明显缩短。在另一项研究中，23例患者接受吉西他滨和奈达铂方案化疗，较高的NLR（NLR≥4.15）与更差的PFS和OS密切相关［25］。

3.4 综合治疗根治术前结合新辅助化疗能够尽可能使患者的术后生存时间延长，但是也有部分患者无法从这种疗法中获益。Black等［26］基于340例样本发现，NLR能够作为膀胱癌根治术结合新辅助化疗治疗预后的生存标志物，NLR＞3与较差的预后有显著的相关性。在一项多中心研究中，376例临床分期为T2～4aN0M0的患者接受膀胱癌根治术结合新辅助化疗治疗，术前NLR＞3的患者有更差的OS，在不同临床分组的亚组分析中也显示出相似的结果，同时新辅助化疗过程中持续高NLR患者的3 a生存率仅为29%，而持续低NLR组患者的3 a生存率为64%［27］。术前NLR水平及新辅助化疗过程中NLR变化均可以作为根治术前结合新辅助化疗患者的有力预后因素。

3.5 免疫治疗免疫检查点抑制剂的发现为局部进展和转移性膀胱癌的治疗提供了新思路，其中几种抗PD-1／PD-L1免疫检查点抑制剂免疫治疗药物已被批准用于晚期膀胱癌的治疗。在小细胞肺癌和黑色素瘤的免疫治疗中，升高的NLR也预示治疗无效或预后较差［28-29］。但目前尚缺乏关于NLR评估膀胱癌免疫治疗的相关研究，未来值得进一步验证与探讨。

4 NLR在肾癌治疗中的预后价值

4.1 治疗现状肾癌的预后主要取决于临床分期及肾癌本身的细胞学特征，对于早期的肾癌，一般采取外科肿瘤切除，患者的预后较好，10 a生存率可达90%以上；对于肾癌细胞分级差的，伴有肉瘤样变的患者，往往容易出现全身转移，患者的预后较差，平均寿命不超过2 a。另外，术后已经发生转移的患者需长期使用靶向药物，抑制肿瘤的生长，延长患者的生存期。

4.2 手术治疗术前NLR对于早期肾癌手术切除的预后有很强大的预测能力。一项包含173例肾透明细胞癌患者的回顾性研究显示，术前NLR对于手术治疗后的3 a生存期有很强的指导意义［30］。Hu等［31］通过对484例接受手术治疗的肾细胞癌患者进行研究，发现较高的NLR、PLR和CRP与较差的OS显著相关，且NLR较其他指标有更好的预后价值。

4.3 药物治疗对于晚期转移性的肾癌患者，临床上通常使用舒尼替尼或索拉非尼来治疗。Park等［32］发现治疗前NLR较低的转移性肾癌患者更能够从舒尼替尼的治疗中获益。在一项基于276例转移性肾细胞癌患者的研究中，患者接受帕唑帕尼或舒尼替尼治疗，单因素和多因素分析的结果均显示高NLR（NLR＞3.5）与较差的OS相关［33］。如果使用舒尼替尼或索拉非尼治疗失败则需要选用依维莫司进行治疗。Santoni等［34］发现对于难治性的晚期转移性肾癌患者，NLR能够指导依维莫司的疗效，NLR＜3患者的生存期明显比NLR＞3患者的生存期更长。

4.4 免疫治疗对于难治性的转移肾癌患者，免疫检查点抑制剂的应用也十分广泛，但因其价格高昂，应用十分局限，所以识别出能够从其治疗中获益的患者是免疫检查点抑制剂应用的突破点。Jeyakumar等［35］的研究在这一方面取得了进展，发现NLR＞3的患者能够从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。在接受纳武单抗治疗的转移性肾细胞癌患者中，NLR≥5被确定为预测较差OS的重要独立因素，同时治疗过程中NLR水平下降≥25%的患者被认为更适合应用纳武单抗治疗［36］。

5 小结与展望

NLR作为一种可以从术前常规检验结果中极易获得的指标，可以有效反映机体的系统炎症水平。在泌尿系统肿瘤中，手术及各种治疗前较高的NLR往往提示较差的预后，同时治疗过程中NLR持续高值似乎也有相似的预测价值，因此NLR对筛选不同治疗方案泌尿系统肿瘤患者和预后评估具有一定的临床意义，是泌尿系统肿瘤预后相关的有效工具。