FGFR3基因突变相关Crouzon综合征伴黑棘皮病1例

杜婉蓉，张占会，李冰肖，柳国胜

（1.暨南大学附属第一医院 儿科，广东 广州 510630；2.暨南大学 临床医学研究院，广东 广州 510630）

Crouzon综合征伴黑棘皮病（Crouzon syndrome with acanthosis nigricans，CAN）又称颅面骨发育不全伴黑棘皮综合征，是由位于染色体4p16.3的FGFR3基因突变所致，与FGFR2基因突变导致的Crouzon综合征不同［1］。该病的特点为Crouzon样颅面部改变，有眼裂下垂、眼球突出、中面部发育不全、鼻梁塌陷、喙状鼻、上颌发育不良、下颌前突和低位耳等表现，是颅缝过早闭合引起颅面骨发育异常所致。此外，伴有皮肤出现黑棘皮样改变、后鼻孔狭窄或闭锁、颅缝早闭、Chiari畸形、脑室扩大、脑积水等，因而又称为Crouzon样皮肤骨骼综合征［2］。现对1例确诊CAN患儿的临床特点、实验室检查及基因测序结果进行分析，以期提高临床儿科医生对该疾病的认识。

1 病例资料

患儿，男，12月龄，因“发绀2 d”入院。入院前2 d在家中出现2次因哭闹后发绀晕厥，表现为颜面发绀，双眼上翻，神志不清，给予刺激后1～2 min可恢复，未及时就医治疗。入院当日于门诊就诊时，因哭闹后出现发绀伴呼吸心搏骤停立即至急诊抢救，后转入儿科重症监护室。既往于生后15 d开始出现反复鼻塞、吸气费力，2月龄时因呼吸困难至医院检查后确诊为鼻孔狭窄、小脑扁桃体下疝伴脑积水。4月龄时因颅压增高患儿反应差，行急诊外引流，同月行后颅窝减压术后效果不佳，给予侧脑室腹腔分流术。患儿后鼻孔狭窄未行特殊治疗，生后反复出现呼吸困难，进食呛咳，曾多次因肺炎及呼吸衰竭住院治疗。其父母身体健康，无相关疾病家族史。患儿出生史及其母妊娠史无特殊。

查体：身高73.5 cm，体质量8.5 kg；中面部发育不良，眼距宽，鼻梁塌陷，喙状鼻，眼球突出及低位耳，前囟稍膨隆，大小约3 cm×3 cm。在乳晕、腋下、颈部、脐部及其余皮肤皱褶处可见皮肤色素沉着，见图1。

图1 患儿皮肤色素沉着特征

辅助检查：5月龄时复查MRI示小脑扁桃体下疝超过枕大孔连线10 mm，颈髓后缘受压，中央管未见明显扩张。幕上脑室系统扩张积水，第四脑室出口处狭窄，第四脑室未见明显扩张，见图2。11月龄时0～6岁小儿神经心理评估：能认亲人，但不懂常见物及人名称；独坐头身前倾，无法独坐自如；仅可发出“da-da、ma-ma”，但无所指等。儿心量表评估结果示大运动发育商45.5，精细运动发育商54.5，适应能力发育商59.0，语言发育商59.0，社交行为发育商63.0，总发育商56.3，属于智力发育障碍。12月龄时接受超声心动图检查示右心室增大，右心室壁增厚；胸片显示双肺多发渗出灶，心影明显增大，左心缘变钝，心胸比约为0.63，考虑心力衰竭合并肺水肿。

图2 患儿头颅MRI

2 讨论

为了进一步明确诊断，获得家属知情同意后，采集患儿及其父母外周静脉血各2 mL，送广州金域医学检验中心通过高通量测序技术进行全外显子组测序及线粒体基因组检测分析，结果显示该患儿FGFR3基因外显子9内携带NM_000142.4：c.1172C＞A杂合错义突变，携带此突变使基因所编码的蛋白质第391位氨基酸由丙氨酸变成谷氨酸p.（Ala391Glu）。其父母双方均未检测到致病性变异，见图3。综合患者特殊面容、后鼻孔狭窄、小脑扁桃体下疝伴脑积水及黑棘皮征等临床表现和基因分析结果，诊断为CAN。患儿经抢救后病情仍危重，家属讨论后放弃积极治疗。

图3 患儿及其父母基因测序图

目前国内外文献所报道的由FGFR3突变所致的CAN 均为 Ala391Glu突变，说明其突变热点为c.1172C＞A（p.Ala391Glu）。其中有2例患者家系中有相似的颅面部发育畸形等表现，1例证实为家系遗传［3］，其余患者均为散发的新发突变。该病患者均表现为颅面部发育异常，典型的Crouzon样颅面部改变表现为双眼距增宽、眼球突出、喙状鼻、鼻梁塌陷、低位耳、下颌前突等。黑棘皮样皮肤改变是有别于典型单纯Crouzon综合征的一个典型特征［3］，大部分确诊患者可出现黑棘皮样皮肤改变，通常早发且不伴内分泌异常，80%的患者出现在10岁以前，几乎所有患者都出现在青春期之前［4］，黑棘皮样皮肤改变可广泛分布在眼眶周及鼻唇周、颈部、腋下、脐部及其他皮肤皱褶处。另一特征性变化为后鼻孔狭窄或闭锁，患者通常以鼻塞、张口呼吸、进食困难或无法插入鼻饲管为首发症状，严重可致阻塞性呼吸暂停、呼吸衰竭，甚至窒息。其他常见特征还包括小脑扁桃体疝和脑积水，颅面骨发育不全或颅缝过早闭合可致后颅窝体积减小，因而降低了后颅窝适应小脑生长的可能性，迫使小脑向颈椎椎管生长，而大多数小脑扁桃体疝患者起初无症状，通常是在检查过程中偶然发现［5］。Collmann等［6］总结了颅缝早闭合并脑积水的病因和机制，主要是后颅窝狭窄引起脑脊液流出阻力机械性增加以及静脉流出梗阻导致脑脊液吸收障碍。脑积水是由其中一种或两种因素引起。该疾病可出现三叶草状颅骨形态、单一或多条颅缝早闭［4，7-10］，约有23.5%患儿有不同程度的心智及语言发育迟缓，目前认为较差的神经认知源于颅内压升高和血流障碍［11］。本例患儿反复的颅内高压症状对神经系统造成损害，出现全面性发育迟缓。早期诊断和治疗可以降低颅内压升高以及颅面畸形对大脑生长和发育所带来的影响。此类患儿还可出现听力障碍以及腭裂、腭垂裂、额外牙及牙源性肿瘤等口腔畸形。Schweitzer等［7］研究发现该疾病与FGFR3基因突变的软骨发育不全有相似的细微骨骼改变，如短指、狭窄的骶椎切口、较短的椎体、椎弓根间狭窄等，但细微的异常在简单的X线不易被发现。

FGFR3蛋白由胞外区3个免疫球蛋白样结构域、1个跨膜结构域和胞内区1个酪氨酸激酶结构域组成。二聚化的FGFR3蛋白与配体结合后细胞质侧结构域磷酸化，刺激下游信号级联，传递生化信号，在胚胎发育和骨骼的分化中发挥重要生物学功能。Ala391Glu错义突变位点位于跨膜结构域，使得FGFR3蛋白二聚体增加和过度磷酸化从而导致FGFR3蛋白过度激活干扰正常的生长发育［12］，会导致Crouzon样颅面部改变。有研究提出，FGFR3过度激活影响了FGFR2／FGFR3二聚体有关的角质细胞生长因子在角质形成细胞中的表达，导致黑棘皮病表型出现［7］。成纤维细胞生长因子受体家族属于受体酪氨酸激酶家族，参与组织修复和骨形成，在膜内骨化和软骨内骨化两种骨发育模式中起重要作用，FGFR1、FGFR2、FGFR3基因突变已被证明可导致各种形式的骨骼发育不良及颅缝早闭综合征［13］。其中许多疾病有着相似的表型特征，如Crouzon综合征（FGFR2基因突变）、Ⅰ型Pfeiffer综合征（FGFR1基因突变）、Apert综合征（FGFR2基因突变），均可表现为突眼、中面部发育不全、眼距宽等。临床表现可出现黑棘皮征的FGFR相关的颅缝早闭疾病有Beare-Stevenson综合征（FGFR2基因突变）和CAN（FGFR3基因突变），也出现在FGFR3基因突变所致不伴颅缝早闭的重型软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮征及致死性发育不良Ⅰ型的长期幸存者中［7，14］。近年报道1例未出现黑棘皮征的Ala391Glu变异体个例与FGFR2基因突变的Pfeifer综合征3型表型相似［15］。总的来说，仅依靠临床很难对FGFR相关疾病进行准确分型，基因检测是区别FGFR相关的颅缝早闭谱系疾病最精确的手段。

随着年龄增长，CAN患儿中面部发育不全的特征日益明显，并出现黑棘皮病特征，此外还有后鼻孔狭窄或闭锁、脑积水及小脑扁桃体疝等，可造成不同程度智力、语言及生长发育迟缓。致病位点为FGFR3基因杂合错义突变c.1172C＞A（p.Ala391Glu）。结合临床表现和基因检测明确本病例为CAN。该疾病的治疗需要多学科综合治疗，尽早发现并干预及对家属开展针对性教育对防止并发症发生、提高重症患儿的生活质量有重大意义。