重复经颅磁刺激用于治疗精神分裂症患者幻听症状的研究进展

刘馨 天津建华医院 （天津 300112）

内容提要： 精神分裂症是临床常见的重性精神病，患者会出现幻觉、妄想表现，也会有情感淡漠、思维贫乏、意志减退等阴性症状，并伴有认知功能和社会功能受损等情况，致残率极高，对其家庭和社会均带来沉重的经济负担和精神压力。幻听是精神分裂症最常见的症状之一，很多患者常因自省力恢复不佳或出现药物不良反应而不能依从服药致使精神症状反复发作，其中尤以幻听症状比较顽固，治疗难度高，还会造成患者因幻听影响出现不同行为障碍，如患者合并有躯体疾病时对药物治疗耐受性差，也会增加治疗难度，导致疗效差。重复经颅磁刺激属于无创神经调控技术，对精神分裂症患者幻听症状有潜在治疗价值，本文将针对重复经颅磁刺激生物学机制，以及高频、低频和持续模式化刺激对患者幻听症状的治疗应用进行如下综述，旨在为患者的治疗提供参考。

精神分裂症为多因素致病的疾病，据世界卫生组织估计全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰～8.4‰，患者会出现知觉、情感、思维以及行为异常，慢性阶段的精神分裂症患者会出现思维缺乏、情感淡漠以及行为退缩等多种阴性症状，并且患者多伴有认知和社会功能受损，对其健康以及生活质量造成了严重的不良影响，同时也加重了家庭和社会的经济负担[1]。其中精神分裂症患者出现幻听症状的风险较高，在患者病情急性发作期该症状发作率超过50%，即便进行对症药物治疗也仍有25%左右的顽固性幻听患者症状得不到良好改善，病情迁延不愈，对患者的健康、病情控制和生活质量均造成了严重的负面影响[2]。重复经颅磁刺激技术的基础理论是电磁场理论，属于无创伤性的脑神经调控技术，通过对患者大脑皮质感应电流进行调控对大脑皮质神经元动作电位做出改变，可对脑内物质代谢、神经电生理活动产生良性刺激，对大脑功能进行有效调节，其优点主要包括无创伤性、几乎无不良反应以及可刺激深部脑组织等[3]。本文将针对重复经颅磁刺激用于治疗精神分裂症幻听症状的生物学机制进行阐述，并分析不同模式重复经颅磁刺激对该疾病幻听症状的治疗情况。

1.重复经颅磁刺激治疗精神分裂症幻听症状的生物学机制

重复经颅磁刺激的基础原理是电磁感应理论，基于此所研发出来的一种无创伤性物理疗法，该疗法的主要原理是线圈中不断改变的电流可产生磁场，而磁场可经颅骨在人体大脑皮质区域出现感应电流，促使大脑皮层神经元去极化或超极化改变，对大脑皮层兴奋性进行增强或抑制处理对患者精神活动产生对应影响[4]。该技术属于电生理技术，在精神疾病的治疗中应用较多，主要优势包括定位精准、几乎无不良反应、无创伤性以及较高的有效性，在精神分裂症以及其相关临床症状的治疗中越来越受到关注。

根据相关研究发现，精神分裂症患者颞叶区和周围海马体、前扣带回、颞上回等区域均有结构异常和功能障碍等表现，颞叶皮层和人体的听觉之间有紧密联系，所以颞叶区功能或结构异常均会对患者听觉造成不良影响，诱发精神分裂症患者幻听症状[5]。从结构方面来看，精神分裂症患者的左弓状束、胼胝体半球段之间投射处不完整的白质，并且右额叶下回、左岛叶和扣带回、左颞中回以及扣带回旁回处灰质显著减少，并在双侧梭状回处灰质有所增加。从功能方面来看，精神分裂症患者做额颞叶交互功能中，其默认网络、突显网络中的节点静息功能连接出现缺陷。

精神分裂症患者有幻听症状时，其左侧初级听觉皮层、左半球对应语言区域就会出现明显的异常激活现象，也就是说上述区域的功能均出现显著的异常增强表现。根据精神分裂症患者幻听症状的发生机制，可通过重复经颅磁刺激对大脑皮质兴奋性和神经功能的调控和抑制作用，调节患者异常脑区功能，使用重复经颅磁刺激对患者颞顶叶进行刺激，促使功能异常增强脑区的活动逐渐减弱[6]。通过应用重复经颅磁刺激可减弱患者额颞叶上回对其双侧额颞产生的不良影响，进而抑制幻听症状的发作。还有研究发现，扣带回皮层等处的脑网络均有障碍性连接情况，患者脑网络基础的特征主要是左侧小脑全脑功能连接损伤，通过进行重复经颅磁刺激可以对顶下小叶、小脑以及楔前叶等全脑功能连接进行改善，进而抑制幻听症状发作。

2.重复经颅磁刺激治疗精神分裂症幻听症状的临床应用

2.1 低频重复经颅磁刺激的应用

在很多早期临床研究中，通过低频重复经颅磁刺激对患者左侧颞顶叶进行刺激，以降低该脑区域皮层活动频率，进而对患者幻听症状的发作进行抑制。低频重复经颅磁刺激的常用参数为1Hz，在2周～3周内进行20次治疗，每日治疗为2次。该种刺激治疗方法相比伪刺激效果更理想。有研究显示患者进行左侧颞顶叶低频重复经颅磁刺激治疗后，幻听症状改善可以维持至少2周，而症状无明显改善的患者可能与其药物治疗方案的影响以及患者个体差异等因素有关[7]。在陈新英等人的研究中，对照组和试验组患者分别开展伪刺激和低频重复经颅磁刺激治疗，结果显示试验组患者治疗后幻听量表（AHRS）评分相比对照组更低，提示该种疗法对精神分裂症幻听症状有一定的治疗效果[8]。

2.2 高频重复经颅磁刺激的应用

有相关研究认为高频重复经颅磁刺激可也以减少精神分裂症患者的幻听症状，其与低频重复经颅磁刺激疗法对患者颞叶皮质均有抑制神经调节的作用，和初级运动皮层刺激的区别在于，相比低频重复经颅磁刺激疗法，高频重复经颅磁刺激会有更多远程效应[9]。重复经颅磁刺激疗法刺激频率设置在20Hz时，经神经导航的引导，在特定解剖位置对精神分裂症幻听进行治疗，由于磁共振成像定位更精准，在神经导航辅助下可明确具体颞叶区域和语言脑区，并给予其对应刺激，能够有效改善患者的幻听症状，但相对疗效维持时间偏短。

2.3 模式化重复经颅磁刺激的应用

模式化刺激是重复经颅磁刺激疗法的一种，指的是在5Hz内同时携带50Hz高频连续性刺激。该种治疗模式通过对磁刺激脉冲频率进行增强、降低的形式调整大脑皮层活动度，模式化刺激有两种类型，包括持续性刺激和间歇性刺激，其中持续性刺激可以有效促使皮层兴奋性下降，但间歇性刺激则具有相反的作用。有研究发现持续短阵快速脉冲对于所刺激的皮层兴奋性有干预效果，其中持续性刺激的优势是有低强度刺激，单次治疗耗时短，对皮质有诱导性可延长皮质兴奋性变化，进而达到治疗目的。有研究结果显示持续性刺激对于精神分裂症患者幻听症状虽然没有显著疗效，但仍倾向于支持该疗法[10]。但也有研究认为，持续性刺激和伪刺激对精神分裂症患者幻听症状均无明显改善作用，可见该种疗法用于治疗精神分裂症幻听症状效果并不理想[11]。虽然该种模式的刺激治疗有安慰剂效应，但是治疗精神分裂症幻听症状时，特别是对于药物有抵抗性的顽固性幻听症状治疗中，持续性刺激疗法因具有治疗时间短、效率高等特点，仍具有深入研究的价值。

2.4 重复经颅磁刺激用于治疗顽固性幻听症状

重复经颅磁刺激是一种非侵入性操作手段，利用电磁场的电流活动对局部神经元细胞进行去极化调控，以发挥在大脑神经元细胞中增强或抑制其功能和结构的目的。顽固性幻听患者的检查结果显示，普遍存在多巴胺等多种神经递质传导或代谢紊乱情况。经解剖学研究发现，患者大脑颞叶中听觉中枢与脑组织边缘系统、杏仁核、海马体、丘脑背内侧核等存在相关性，在大脑颞叶皮质功能发生障碍时则会诱发不同类型的幻听症状。低频重复经颅磁刺激对幻听对应脑区有长期抑制作用，可减低其语言加工环路皮质处的兴奋性，对患者幻听症状进行缓解。并且还有研究表明前额叶皮质具有激活和调节脑神经元多巴胺释放的功能，这对于精神分裂症患者顽固性幻听和阴性症状治疗提供了对应的理论支持[12]。

3.适合人群及应用

重复经颅磁刺激对于精神分裂症幻听症状的良好治疗效果已经过大量研究所证实，但如同个体差异性对药物方案的应答存在区别，患者个体因素对于重复经颅磁刺激的治疗应答也有所不同，哪类人群对于该疗法治疗应答更明显和造成治疗应答差异的原因等均需要进行研究分析。重复经颅磁刺激治疗精神分裂症幻听症状中患者的年龄及性别是影响其应答效果的两种预测指标，年龄偏小患者、女性患者对于该疗法均有更好的治疗效果，对其因素进行分析认为，年龄越小的患者对于该疗法的治疗应答更佳的原因可能在于，年龄较小患者的皮质萎缩风险低，因此治疗中所需的线圈更少，且和目标脑区距离更近，进而效果更理想。在性别方面，女性患者的雌激素对于其大脑有更强的保护作用，可提升大脑组织的可塑性，因此应答效果更佳。但是现阶段关于该疗法的适合人群的研究更多的集中在人口学特征方面，故对于临床实际的指导作用比较受限，需要在今后根据精神分裂症幻听症状患者的病变程度、性质和内容的差异性进行更多研究，为疾病的个性化治疗提供更有力的依据。此外无论哪种疗法，都需要关注治疗安全性问题，由于重复经颅磁刺激无创伤性且操作流程比较简单，安全性较高，其近年来的应用不断增加。目前关于该疗法的副作用报道主要集中在刺激时有感觉功能异常、轻微头痛、听力改变以及血乳酸含量变化等方面，通常情况下该类副作用能够自行缓解，仅有极少部分患者会有癫痫发作情况。中医师神经调控委员会所推荐的，通过低频重复经颅磁刺激对颞顶叶皮层进行刺激以治疗该疾病有Ⅱ级和Ⅲ级证据。

4.现阶段研究局限性分析

虽然现阶段很多的相关临床研究已经为重复经颅磁刺激用于精神分裂症患者幻听症状的治疗提供了相关参考，学术价值较高，但仍存在一定的不足之处。对其进行总结，可包括如下几点：①很多研究纳入的样本量均普遍存在偏小的情况，导致其研究效能和推广价值有所不足；②研究设计多种多样，主要包括交叉射击、平行设计，导致临床疗效可信度不高；③重复经颅磁刺激治疗过程缺乏规范性，研究中治疗所用刺激部位、频率、强度、刺激数和线圈等设置均有差异，导致不同的研究之间缺乏较高的对比性；④研究结果和评价指标、评估量表不统一，故不同研究之间的横向对比可行性偏低；⑤患者随访时间偏短，很多研究仅对患者经过重复经颅磁刺激治疗后即时效应进行了评估，并未设置随访干预，或随访时间较短，导致缺乏长期效应的分析依据；⑥患者性别、年龄、幻听症状类型或严重程度的差异性导致不同患者对该疗法出现了不一致的临床反应，导致异质性来源增加。

5.展望和结束语

目前临床中的很多研究为重复经颅磁刺激治疗精神分裂症患者幻听症状提供了初步证据，但仍认为更深层次的研究需要包括但不限于如下几点：①扩大研究样本量，并设计多中心随机对照研究，同时适当延长患者随访时间，对该疗法治疗精神分裂症幻听症状效果随时间而出现不同变化的情况进行评估；②对研究设计进行优化，多开展平行设计以对临床治疗效果可行度进行提升；③对重复经颅磁刺激治疗该疾病的程序进行规范化处理，研究参数设置需统一，便于进行不同研究的对比；④为患者开展重复经颅磁刺激治疗前对其临床特征进行精准评估以降低异质性来源所造成的不良影响。

综上所述，针对精神分裂症患者幻听症状开展药物治疗效果有限的基础上，目前现有的研究和文献均支持神经调控技术—重复经颅磁刺激对该疾病患者进行治疗，但其临床效果需要进一步开展研究，若能形成治疗方法的一致性、有效性和公认性，则会具有重要的研究和临床价值。