基于聚乳酸的静电纺丝纳米纤维膜用于药物传递系统的研究进展

李囡囡，程旺开，孙浩浩

(1.芜湖职业技术学院食品与生物工程学院，安徽芜湖 241003；2.芜湖市生命健康工程技术研究中心，安徽芜湖 241003)

0 引言

新药的研发可谓是十年磨一剑，很多候选物因疗效不好或安全性不高而被淘汰，只有很少的新药候选物能通过临床试验、新药审评，最终上市.即使是上市的药物也存在一定的副作用.比如，抗癌药物的疗效和靶向性虽有很大提升，但仍然存在感染、呕吐、贫血、免疫系统破坏等严重的不良反应.因此，基于传统药物开发新型药物传递系统以提高药物疗效、降低毒副作用具有重要意义，可以通过改变给药方式来改变药物的作用，包括药动学、药效学、毒性[1].药物载体是药物传递系统研究的重点，通过开发可控的生物降解性和生物相容性药物载体，可以提高载药率，缓控释药物延长作用时间，提高药物的生物利用度，降低毒副作用，提高临床应用率.纳米技术为药物的递送提供了新的方式和途径，比如纳米颗粒、纳米纤维、纳米凝胶、胶束和微球等已经发展成为很有市场前景的药物传递新工具.基于给药方案的设计，纳米载体可用于包封和输送毒性大、不溶性、代谢快和不稳定的药物分子.在上述纳米载体中，纳米纤维具有广泛的灵活性，比表面积大，直径小，纵横比高等，因其独特的物理化学性引起研究者越来越多的关注[2].此外，纳米纤维支架的定向原位作用使其直接在病灶部位控释或缓释药物，从而最大限度发挥药物的疗效，减少游离药物或其他药物传递系统对全身产生的不良反应.纳米纤维支架通过定点、定量、定时释放药物，还可以减少肿瘤多药耐药性的发生[3-4].有研究将纳米纤维直接贴附在肿瘤或肿瘤切除后的创面，进行局部化疗，以减少化疗药物的副作用，降低术后复发风险，减轻患者痛苦和经济压力.另外，纳米纤维与天然细胞外基质的结构与功能非常相似，有助于细胞粘附和增殖，在生物医学领域很有用途.

制备纳米纤维的方法有多种，其中静电纺丝技术是生产聚合物纳米纤维最经济、最简单的最灵活的一种方法.文章总结静电纺丝纳米纤维膜负载药物的方法、基于聚乳酸的静电纺丝纳米纤维膜及其在药物传递系统中的应用，以期对以聚乳酸为基材的静电纺丝纳米纤维膜在医药领域的研究开发提供些许参考.

1 静电纺丝

静电纺丝是目前研究最广泛的一种制备纳米纤维膜的技术，能够直接、连续制备成纳米纤维.静电纺丝是指聚合物溶液或熔体在强电场中进行喷射纺丝，在电场作用下，针头处的液滴会由球形变为圆锥形(即“泰勒锥”)，并从圆锥尖端延展得到纤维细丝.静电纺丝装置简单、纺丝成本低廉、可纺物质种类多样、工艺可控、操作简单、方便、生产效率高和适用范围广.利用静电纺丝技术制备的纳米纤维具有比表面积大、孔隙率高和直径可调控等优点，被广泛应用在伤口敷料、组织工程支架、神经修复、药物控释、染料吸附、空气过滤、传感器、化妆品和食品保鲜膜等领域[5-9].科学家们发现静电纺丝技术制备的纳米纤维膜具有对药物活性影响小、包封率高、稳定好和可调节药物的释放速率等优点，在负载抗癌药物、抗生素、蛋白质和DNA等得到广泛应用[10].

1.1 静电纺丝技术负载药物的方法

不同制备方法、纳米纤维的形态和药物的包封率等对药物的释放曲线都有影响.因此要根据治疗疾病的药物释放要求选择合适的纤维制备方法和药物负载方法[11].目前，利用静电纺丝技术制备负载药物的纳米纤维膜的方法有：共混静电纺丝、同轴静电纺丝、乳液静电纺丝、三轴静电纺丝和层层叠加静电纺丝.

1.1.1 共混静电纺丝 先将药物和聚合物载体材料溶解在同一溶剂中，然后进行纺丝.与其他技术相比，共混静电纺丝操作简单，具有很高的包封率.聚合物与药物间的相互作用将会影响药物的包封率和纤维内药物的分布，从而影响药物的释放行为.平衡药物与聚合物的亲水-疏水性是保证药物在规定时间内持续释放的关键[12].这种方法的缺点是使用的有机溶剂易使生物活性分子失活.此外，采用这种方法制备的载药纳米纤维膜在前期有突释现象，可能是因为药物与聚合物直接混合导致部分药物裸露在纤维的表面.采用此法制备的载药纳米纤维膜实现缓释有两点是必须的:第一是聚合物和药物之间极性相似；第二是药物在聚合物溶液中完全溶解.如果不能满足这些要求，通常药物会在短时间内从聚合物基质中释放出来[13].

1.1.2 同轴静电纺丝 同轴静电纺丝是在传统静电纺丝的基础上发展起来的新技术，它将两组纺丝液电纺成核-壳的中空结构纳米纤维.同轴静电纺丝技术可以将生物活性分子包裹在芯层结构，而壳层结构作为物理屏障，一方面保护生物活性分子，另一方面有助于生物活性分子更长时间的持续释放，防止芯层的药物突释.这种方法的缺点是选择合适的聚合物和工艺参数的时间长，工艺参数要求高，需要调节各种纺丝参数来保证药物成功包封在芯层中，比如壳层溶液的浓度、芯层溶液浓度和药物的浓度等.此外，同轴静电纺丝需要特定的设备，至少一个同轴针和两个注射泵，对仪器的精确度要求也高，操作难度大[14].

1.1.3 乳液静电纺丝 将药物、聚合物和乳化剂按照一定方法制备成W/O型或O/W型乳液，再利用静电纺丝制备成核-壳纳米纤维.通过改变乳液的参数，如溶液的浓度、乳化剂的类型，可获得需要的药物释放特性.聚合物和胶束有助于实现药物更慢、更长的持续释放.与同轴静电纺丝相比较，这种方法的优点主要有两方面:一是尽量减少生物活性分子与有机溶剂的接触，可以将各种亲水药物和疏水聚合物进行组合；第二个优点是无需使用特殊的同轴静电纺丝设备，只需要控制单一纺丝喷嘴的参数，即可形成均匀的核-壳结构，操作过程明显简化，可控性更好.缺点是对生物活性大分子的包封率低[15].

1.1.4 三轴静电纺丝 先制备外层、中间层和芯层三种纺丝液，然后按照同轴静电纺丝的原理和工艺流程制备三层纳米纤维膜.三层纤维可以负载多种药物，并实现不同药物的缓释控制释放，同时可以减少共混静电纺丝中药物的突释问题.三轴静电纺丝制备的复杂纳米结构用于特定的药物输送方面具有优势，为开发具有理想功能的复杂纳米材料开辟了一条新途径，拓宽了纳米材料在药物输送领域的应用[16].

1.1.5 层层叠加静电纺丝 将静电纺丝技术和分子自组装技术结合在一起制备出多层的纳米膜.根据预先的设计多层纳米膜可以负载多种药物，并使不同药物遵循不同的释放规律，从而实现药物的缓释控释和药物的联合疗法改善治疗效果.此种方法制备的载药体系可以缓解药物的前期突释问题，延长药物的释放时间.此外，药物的累计释放率可通过调节纳米纤维膜的直径和每层膜的厚度改变[17].

1.2 聚合物类型

理想的药物传递系统要能最大发挥药物的治疗作用，同时减少毒副作用，因此，药物载体材料的选择至关重要.理想的药物载体应具有以下特点：良好的生物相容性、可生物降解和可再生；无毒、无刺激性；性质稳定；有一定的强度、弹性及可塑性；降解时间可调，降解后形成无毒的产物[18].目前用于静电纺丝加工的聚合物种类很多，可分为天然聚合物和合成聚合物两类[19].天然聚合物如明胶、壳聚糖等，这类聚合物具有高细胞亲和力和生物相容性，易于进行化学修饰等优点，但在生理条件下稳定性和机械性能差.合成聚合物如聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)和聚乳酸-乙醇酸(PLGA)等，通过化学改性可满足生理条件下的稳定性要求，并易于调节特定的物理化学和机械要求，在合成和改性方面具有很大的灵活性，但合成聚合物细胞亲和力较低及缺乏表面细胞识别位点[20].

PLA是一种新型合成的医用高分子材料，具有良好的生物相容性和生物降解性，安全性高，机械和物理性能良好，有良好的抗拉强度和延展度，适用于各种加工方法.这些特性使PLA在生物医药领域中得到广泛应用，是目前发展前景较好的生物医用材料.尽管聚乳酸具有以上良好的特性，但其表面高疏水性和缺乏丰富的活性基团导致细胞黏附困难，降解时间较长不易控制，此外，降解产物二氧化碳使周围组织酸性增加，限制其进一步的研究和实际应用.因此，研究者们通过化学改性或物理共混的方式来改善聚乳酸的性质.其中混合是一种简单而高效的策略，可以将不同类型聚合物的优势结合起来.通常聚乳酸与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚羟基乙酸(PGA)、壳聚糖(CS)和明胶等其他聚合物混合以提高PLA的亲水性.杨强等[21]采用静电纺丝与模板卷取法制备壳聚糖/聚乳酸(CS/PLA)复合神经导管，PLA与CS互相弥补了性能上的缺点，CS增加了PLA的亲水性和细胞相容性，降低了PLA的脆性，PLA克服了纯CS静电纺丝加工困难，提高了热性能和热稳定性.Agarwal等[22]将壳聚糖和聚乳酸溶于共溶剂三氟乙酸中，对不同共混比例的混合液进行静电纺丝，制备了直径94～389 nm的纤维，并发现纤维的直径随壳聚糖质量比的增加而增大.杨为森等[23]采用静电纺丝技术制备了阿司匹林/聚乳酸/聚乙烯吡咯烷酮(PLA/PVP)复合纳米纤维，PVP的加入改善了PLA的疏水性，并通过体外释药实验表明PLA/PVP复合纳米纤维对阿司匹林具有明显的缓释作用，在30 h内累计释放率可达70%.因此证实PLA/PVP可以作为一种控制药物缓慢释放的药物载体.费燕娜等[24]利用静电纺丝方法制备不同质量混比的聚乳酸/透明质酸(PLA/HA)复合纤维膜.实验结果表明，HA的加入在一定程度上改善了纯PLA纤维膜的抗菌性能,且随着HA含量的增加,抗菌率逐渐提高,当PLA/HA两者质量混比为90/10时,抗菌率从19.4%提高到47.8%.王诗卉等[25]通过静电纺丝制备了不同复合比的聚乳酸/聚羟基乙酸(PLA/PGA)纳米纤维膜，实验结果表明，PGA提高了PLA的生物相容性，在PGA质量分数为10%～40%条件下，PGA含量越高，PLA/PGA纳米纤维膜的细胞毒性越低、细胞黏附生长状态越好.此外，PGA的加入也降低了PLA的拉伸强度损失率.

除了物理共混的方式，还可通过化学改性的方法对PLA进行改性.PGA是一种简单的聚酯,它具有优异的可生物降解性和生物相容性,由PLA和PGA两种单体随机聚合而成的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域.张祥爱等[26]采用静电纺丝技术制备了聚乳酸-乙醇酸/明胶(PLGA/Gt)的纳米纤维膜，实验结果表明，天然高分子材料明胶的加入提高了PLGA的亲水性、吸水性、保水性和水蒸气通透性，PLGA/Gt纤维膜是理想的医用敷料材料.由聚乳酸和聚已内酯通过开环聚合形成的聚乳酸己内酯(PLCL)，可通过改变聚乳酸和聚己内酯的链长比例，得到不同机械性能和降解速率的PLCL[27].PLCL生物相容性好，体内完全降解的产物是水和二氧化碳，力学性能好，可纺性高.桑青青[28]利用同轴静电纺丝技术，制备了pH敏感明胶/PLCL双载药纤维支架，探讨了其在癌症术后治疗上的潜在应用.

2 基于PLA的静电纺丝纳米纤维膜在药物传递系统中的应用

静电纺丝纳米纤维支架的独特特性和易调控性等优点使其在药物传递系统中发挥着重要作用，可用于治疗不同的疾病.与传统的药物传递系统相比，静电纺丝在材料和药物的选择和组合方面具有很大的灵活性，此外，纳米纤维膜可提供高表面积和高孔隙，便于负载药物提高载药率，调控药物的释放速率，避免药物对全身的毒副作用.

利用静电纺丝技术制备的PLA纳米纤维膜结合了PLA的生物相容性、生物降解性特性和纳米纤维膜的结构优势，在药物载体领域具有广阔的应用前景.因此，很多研究者把静电纺丝技术制备的PLA纳米纤维膜作为药物载体，应用在术后局部化疗、创面敷料等多种疾病中.

2.1 抗生素

细菌会对抗生素产生耐药性，据估计到2050年，抗生素耐药性每年可能导致全世界5 000万人死亡.但在囊性纤维化等病理条件，需要长期重复使用抗生素来控制慢性感染[29].因此需要开发新型抗生素传递系统来最大限度地减少由于过量使用和细菌在感染部位选择性作用而产生的抗生素耐药.电纺纳米纤维膜由于其独特的特性，在设计新的抗生素药物传递系统中具有巨大的应用前景，旨在修改药物释放或给药途径，使其能够在作用部位达到高抗生素浓度，同时避免全身药物浓度，减少药物副作用，适用于克服抗生素耐药性现象.同时，抗生素在作用部位的长期释放可以减少给药频率，提高患者的依从性.Pisani等[30]通过共混静电纺丝法制备了负载庆大霉素的聚乳酸/聚己内酯纳米纤维膜(GS/PLA/PCL)，用于防止术后细菌生物膜的形成和产生耐药性.结果表明，庆大霉素的释放遵循Higuchi动力学模型，是典型的多孔薄膜扩散.聚合物质量损失较低，PLA/PCL电纺基质的降解与庆大霉素释放无关.此外，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有良好的抗菌作用.

2.2 抗癌药物

癌症在预防治疗诊断方面尽管取得了重大进展，但仍然是当今世界最可怕的疾病之一，也是导致死亡的主要原因之一.治疗肿瘤的方法有手术、化疗和放疗等方法.癌细胞具有转移性，易引起癌症复发，单一的手术治疗并不能达到有效的治疗效果.大多数化疗药物的专一性差，在杀死肿瘤细胞的同时也会杀死正常组织细胞.化疗药物的局部给药可以维持病灶部位的有效血药浓度，同时减少药物对全身的毒副作用.静电纺丝PLA纳米纤维膜具有高生物相容性，能定向原位调控药物释放，因此在抗癌药物载体方面具有很大的应用前景.Luo等[31]采用乳剂静电纺丝法制备了负载羟基喜树碱的酸敏感型聚苯甲醛/聚乙二醇/聚乳酸电纺纳米纤维，并瘤内植入对其体内和体外抗肿瘤活性进行评价.结果表明，当纤维植入到酸性的肿瘤部位，纤维膜的降解加快，促进了羟基喜树碱的释放，从而抑制了肿瘤的生长.

2.3 创伤修复

伤口的快速再生可以防止并发症或慢性感染，但伤口愈合是一个复杂的生理过程，涉及组织的再生和修复，也受内外因素的双重影响.因此，开发有效的伤口敷料是一项挑战性研究.用于伤口愈合的支架材料要求能够模仿细胞外基质的形态，能吸收伤口渗出物，同时防止细菌感染.静电纺丝纳米纤维膜良好的机械性能、透气性和生物相容性等优点使其在伤口愈合方面具有较大的应用前景，利用PLA纳米纤维膜负载抗菌药物、组织生长因子或酶等多样的活性成分，敷在受损的皮肤处，可以调控药物从纳米纤维膜中持续释放，提高抑菌效果、促进组织恢复和伤口愈合，同时避免全身用药产生的毒副作用.Donya等[32]将羟基磷灰石(HAP)、氧化石墨烯(GO)和CdSe的纳米复合材料加入到电纺聚乳酸(PLA)纳米纤维支架中制备成HAP/CdSe/GO@PLA复合纳米纤维膜，实验表明，复合纳米纤维膜对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有抗菌效果，可应用于伤口愈合.Hajikhani等[33]利用同轴静电纺丝法制备负载胶原蛋白和头孢唑啉的PVP/PLA/PEO复合纳米纤维膜作为敷料支架，以靶向控制药物的释放速率.实验结果表明，复合纳米纤维膜能加速小鼠创面的愈合速度，还对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌有抗菌活性，能有效抑制微生物的生长.研究人员还发现通过改变纳米纤维膜内部头孢唑啉的释放模式可延长敷料支架的作用.

3 总结及展望

为增加载药率、延缓药物突释、提高药物疗效和降低毒副作用等，研究者们一直致力于研发新型的药物载体.利用新兴静电纺丝技术制备的PLA纳米纤维膜，融合了PLA生物相容性、生物降解性能和纳米纤维膜的结构优势，同时负载功能性的生物活性分子，在药物传递系统尤其是药物控释系统中得到显著的关注.然而，基于PLA的静电纺丝纳米纤维膜在药物传递系统中还存在一些不足，如PLA的降解时间不易控制，降解产物二氧化碳会使周围组织酸性增加，影响PLA纳米纤维形貌结构的参数多，静电纺丝的稳定性难以控制，产量低难以实现规模化和工业化.因此，如何对PLA纳米纤维的结构设计和组成进行优化，制备具有高细胞活性、降解速率可控的、符合疾病治疗的PLA纳米纤维膜是一个重要的研究方向.此外，不同静电纺丝载药模型的释放特性不同，因此针对不同结构的PLA纳米纤维载药体系的释放机理还需进一步研究.随着科学工作者对PLA纳米纤维膜的深入研究，相信这些问题会一一解决.