腰椎椎体融合术围手术期预防性抗凝治疗的研究进展

邹其声 综述 欧阳汉斌，孙欣 审校

广东医科大学附属医院骨科中心，广东 湛江 524001

腰椎椎体融合术的手术操作部位深及椎管，不合理或过早应用抗凝治疗可能会增加术后硬膜外血肿的发生率，对神经、脊髓功能造成不可逆的影响。腰椎减压术后导致无症状的硬膜外血肿发生率为58%，28%的患者发生邻近水平血肿压迫[1]。然而历经长时间的手术和麻醉等一系列应激之后，加之融合节段未达到稳定之前仍需1～2周卧床时间，机体内血液易呈高凝状态，血栓形成风险高。在没有任何预防措施的情况下，脊柱术后静脉血栓的发生率为2.9%～14.0%[2]。腰椎椎体融合术围手术期的患者既可发生硬膜外血肿，又可发生双下肢静脉血栓，因此有必要研究、探讨围手术期合理的抗凝治疗方案，包括抗凝方式的选择、抗凝药物的选择、抗凝治疗的时机，既能预防静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的发生，又能避免术后出血风险。然而，目前关于腰椎椎体融合术围手术预防性抗凝治疗方案尚存在一些争议未能达成一致，下面将对腰椎椎体融合术围手术期抗凝治疗相关研究进展进行详细综述。

1 目前抗凝治疗的研究现状

1.1 抗凝治疗方案目前临床上可选择的预防性抗凝治疗方案繁杂，一般可以将其分为三类：基础预防、物理预防、化学预防。基础预防主要包括健康教育、指导合理活动、静脉保护等。物理预防又被称为机械性预防，其利用机械原理借助外力模拟人体下肢活动过程中肌肉收缩挤压肌间静脉，加速血液回流，避免血液淤积，从而达到抗凝治疗的效果，主要包括下肢间歇性充气加压泵、足底静脉泵、梯度弹力袜等。化学预防又被称为药物预防，其利用药物拮抗或抑制凝血因子、血小板的功能，从而干预血液凝固、减少血小板聚集、降低血液黏稠度等，主要包括低分子肝素、普通肝素、Ⅹa因子抑制剂类、维生素K拮抗剂、抗血小板等一系列药物。近年来临床普通肝素因其需要定期监测患者凝血功能状态及血小板现已逐渐被低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)、利伐沙班等所替代。目前LMWH已是脊柱围手术期应用最普遍的化学抗凝的药物，能有效地降低骨科术后VTE的发生率，且造成的严重出血的发生率较普通肝素低[3]。诸多研究已证明以利伐沙班等为代表的Xa因子抑制剂抗凝效能上与LMWH一致，且不增加严重出血的风险，目前主要应用于髋、膝关节置换术后[4-5]。以华法林为代表的维生素K拮抗剂、以阿司匹林为代表的抗血小板药物会增加术中出血的风险，故围手术期预防性抗凝过程中常不使用此类药物。

1.2 抗凝治疗方案的选择及依据现有研究提示，腰椎术后血栓形成风险是脊柱手术里最高的，高龄、体质量指数、手术时间、术后卧床时间以及术后没有使用抗凝药物是骨科大手术后VTE的独立风险因素，同样包括脊柱手术[6-9]。《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南(2016年修订)》中明确强调了“骨科大手术”特指人工全髋关节置换术、人工全膝关节置换术和髋部周围骨折等手术而不包括脊柱手术，故不作主要参考。2009年北美脊柱协会(NASS)临床循证指南中推荐所有的住院行脊柱手术的患者都应使用双下肢间歇性充气压力泵或弹力袜降低VTE等并发症的发病率，同时指出，单纯腰椎后路手术出现DVT(deep venous thrombosis，DVT)或PE(pulmonary embolism，PE)的风险较低，药物抗凝不是必须的。临床上常常在评估VTE发生风险的基础上选择预防性抗凝方案，WellsDVT评分、Geneva评分和Caprini评分是临床常用的三种VTE风险评估模型，其中Caprini测价值最高[10]。Caprini风险评估模型设置了1、2、3、5分四种分值，评分逐项累加，根据总评分提示不同的危险分层并对应不同抗凝治疗措施：≤2分为低危及以下，基本预防；3～4分为中危，建议基本预防+物理预防和(或)药物预防；≥5分为高危，建议物理预防和药物预防；≥7分极高危，建议物理预防和药物预防。我们应当重视VTE高危风险患者围手术期抗凝治疗，3篇指南类文章[11-13]和2篇临床回顾性文章[14-15]推荐根据患者VTE风险评估进行分层后选择合适的抗凝治疗方案。如中低危患者可考虑予以基础预防和物理预防，而高危、极高危患者则考虑予以药物预防和物理预防。

1.3 抗凝治疗窗口2009年NASS公布的临床循证指南因为证据不充分未能得出理想的起始时间和抗凝持续时间。LOUIE等[16]发起一项面向全球脊柱外科医生关于脊柱外科围手术期抗凝治疗调查，结果显示，抗凝启动和停止时间在各大洲之间存在显著差异，主要是因为患者存在异质性，同样无法得出理想起止时间。综合既往的临床研究，药物预防性抗凝治疗起始时间最早为术前晚即开始启动，术后6 h、术后12 h、术后24 h、术后48 h等各个时间段启动抗凝治疗的研究结果均提示抗凝效果良好[17-20]。STROM等[21]回顾了367例多节段椎板切除术后的患者，发现延迟至24～36 h开始LMWH预防治疗出血风险最低。目前单纯针对腰椎椎体融合术围手术期患者何时起止预防性抗凝的临床研究较少，仍未有确切的循证医学证据，有待更多高质量的临床研究进一步补充、证实。

2 目前抗凝治疗的有效性和局限性

2.1 物理抗凝治疗的有效性、局限性物理抗凝治疗在腰椎围手术期发挥着重要的作用，现已普遍使用，其安全性、有效性已经得到证实，在无绝对禁忌证等情况下，现有的相关指南均推荐应用。EPSTEIN[22]证实了间歇性加压装置可以安全、有效用于预防腰椎多节段融合术后DVT和PE的发生，EPSTEIN[23]肯定了机械抗凝治疗在许多情况下降低VTE发病率有效性，但药物性抗凝治疗方案，即使是小剂量肝素的附加疗效也必须与术后大出血及其神经、脊髓功能受损的风险相权衡。考虑到患者存在着异质性等问题，故物理抗凝的局限性在于其单一的抗凝方案能否满足腰椎椎体融合术围手术期抗凝治疗需要。徐建杰等[24]通过比较LMWH、间歇性充气加压装置在预防脊柱手术后静脉栓塞症的效果，结果显示间歇性充气加压装置能够降低深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)的发生，但效能不如LMWH。近年来双下肢间歇性充气机械泵或弹力袜在脊柱手术后被广泛和常规使用，完全没有使用该预防措施进行抗凝的情况已非常罕见。另外，在实际临床工作中，还需要考虑患者依从性的问题，间歇性充气加压装置相较弹力袜而言，操作便捷性低、价格更昂贵等使得患者依从性低，目前关于间歇性充气加压装置的最佳治疗频率、最佳治疗持续时间等问题也有待进一步研究解决。

2.2 化学抗凝治疗的有效性、局限性近年来单独对腰椎融合术围手术期抗凝治疗的相关研究报道较少，常常囊括颈、胸、腰椎作为整体进行分析，但对进一步理解、指导腰椎术后药物性抗凝治疗具有一定的意义。目前已有3篇指南类文章对药物性抗凝治疗的有效性持肯定态度[11-13]，大多数临床研究及文章亦证实药物性抗凝的有效性。ZENG等[25]回顾性分析了947例脊柱手术术后予以LMWH治疗的患者及814例脊柱术后未接受抗凝药物治疗的患者，通过比较创口引流量、血栓形成及血栓栓塞并发症发生率、出血并发症发生率，结果显示，LMWH的使用显著降低了脊柱手术后血栓形成和血栓栓塞并发症的发生率。VINT等[17]纳入200例腰椎前路椎体间融合术(ALIF)患者并在术前晚予以4 500 IU LMWH，术后3～5 d每日服用阿司匹林150 mg的抗凝方案，所有患者均无VTE及术中大出血、皮下黏膜出血等并发症，无明显证据认为药物抗凝会导致出血等并发症。SUN等[18]纳入78例接受腰椎手术的VTE高危患者，术后6 h开始予以半剂量的LMWH，未观察到有症状的DVT、大出血事件。罗科锋等[26]发现腰椎后路减压融合术后12 h初次应用LMWH可降低VTE发生率，且出血性事件发生率无明显升高。谷艳超等[27]认为LMWH预防腰椎融合术后VTE的疗效确切，但每日5 000 IU的用量会增加术后伤口出血风险，建议采取每日2 500 IU剂量的安全性更高。GERLACH等[19]对1 299例腰椎术后24 h内予以2 850 IU的那屈肝素预防性抗凝，结果证实，术后早期使用那屈肝素进行药物预防性血栓栓塞与术后出血风险增加无关。综合上述可见，尽管LMWH治疗量以及治疗起止时间不尽相同，但作为临床上常用的抗凝药物其有效性、安全性已经得到广泛认可，腰椎围手术期预防性LMWH抗凝并不会增加术后出血等严重并发症的发生，化学预防性抗凝的效能明显高于物理预防，但不可忽略过度抗凝带来的出血风险随之升高。洪加源等[28]对2 089例接受腰椎后路减压融合手术的患者进行分析认为硬膜外血肿的形成与抗凝剂使用不当有关。MADDALI等[29]强调了抗凝治疗是脊髓硬膜外血肿及脊髓硬膜下血肿的重要易感因素。另有8篇文献[30-37]同样强调了应用药物抗凝将增加出血、继发性血肿等严重并发症的风险。现有的研究几乎均对腰椎术后预防性药物抗凝的有效性持肯定的态度，但有部分研究提出药物抗凝不当易导致手术部分出血、继发性硬膜外血肿等灾难性并发症，然而目前对腰椎融合术后预防性药物抗凝的安全性未能得到充分的保证，主要原因在于其治疗量以及治疗窗口无法统一。

3 凝血状态的监测与评价

尽管深静脉血栓早期临床症状不明显，若能通过便捷、可靠的手段尽早预测，发现并诊断静脉血栓是减少不良预后的关键。除双下肢血管多普勒超声、CT静脉成像、MRI静脉成像、静脉造影等影像检查外，临床上常用D-二聚体、凝血四项(凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原)等传统凝血功能检测(conventional coagulation tests，CCTs)作为监测脊柱围手术期凝血状态的惯用指标。血栓弹力图(thrombelastography，TEG)作为一种较新的凝血检测方法已经逐渐被用于临床，TEG是一种记录凝血形成和纤维蛋白溶解动态全过程的曲线图，在短时间内即可提供血小板功能、血栓形成和纤维蛋白溶解等多方面的信息，具有指导溶栓、抗凝、输血、用药等多重作用[38]。既往相关研究提示TEG在检测机体血液高低凝、纤溶亢进等较CCTs更为敏感[39]，目前TEG在国外已广泛用于肝肾移植、心脏外科、儿童疾病、创伤外科、产科等众多领域[40-43]，然而国内临床上一线医生对血栓弹力图的认知度和认可度普遍较低。与CCTs相比，TEG所需时间短、用血量少，可全面地准确评估患者整体凝血状态，但TEG不可替代CCTs。TEG只能反映功能上的异常，对数量的轻度变化不明显，两种凝血功能检测方法所反映的凝血异常的侧重点不同[44]。笔者赞同CCTs结合TEG监测高危患者的凝血状态，既可以了解个别成分的改变，又能把握整体的凝血状态。临床上根据患者的实际情况综合判断优化组合两种检测方法，可为临床疾病的诊断和输血、抗凝治疗提供详细的检验依据。如果能早期发现并得到有效治疗，DVT等术后并发症是可控可防的，可以获得较好的临床预后。

4 总结与展望

从抗凝治疗的效能讨论，化学预防最高，物理预防次之，基础预防最低，但化学预防的安全性最低，应用不恰当有低凝导致体内出血的风险。临床上预防性抗凝并不是单一的，常常是多种治疗方案共同作用从而达到预防抗凝的效果。腰椎手术围手术期内基础预防、物理预防抗凝治疗已经逐渐形成共识，主要争议在于单纯物理预防抗凝的效能能否满足、化学预防性抗凝起始时间与持续时间等问题。考虑到患者异质性，对于上述问题仍需要进行大宗、多中心临床研究。

现有的文献、研究绝大多数以探索脊柱围手术期抗凝治疗方案为主，而腰椎术后血栓形成风险是脊柱手术里最高的，可能与其手术体位、手术时间、术后卧床时间等因素相关。因此，笔者认为为了减少偏倚，理应对颈、胸、腰椎手术的围手术期凝血状态分开进行研究分析，提供更高质量的数据。

预防性抗凝受患者自身诸多影响，应提倡个体化治疗，即根据患者VTE风险评估后应用恰当的抗凝治疗方案是合理、安全的，并且化学抗凝治疗的过程中有必要对VTE高危的患者的凝血状态进行监测，避免抗凝不足或抗凝过度。对于病情复杂的患者，其围手术期的抗凝方案应该由脊柱外科医生、麻醉医生和心血管内医生等多科室讨论共同决定，以优化个性化抗凝治疗方案。