VNN3基因与疾病关系的研究进展

吴精龙综述 周宇审校

1.广东医科大学，广东 湛江 524000；

2.广东医科大学附属医院消化内科，广东 湛江 524000

泛酰巯基乙胺酶(Vanin，VNN)是一类泛酰巯基乙胺的水解酶，它能催化辅酶A(CoA)和酰基载体蛋白的异化途径中D-泛酰巯基乙胺的水解，使其中一个酰胺连接骨架的水解，产生泛酸(维生素B5)和巯基乙胺(高效抗氧化剂)[1]，参与氧化应激反应。目前人类对该酶家族的结构域知之甚少，已经鉴定出VNN基因有3种亚型[2]，分别为VNN1、VNN2和VNN3。VNN3与其他成员具有非常高的核苷酸序列相似性，与其他成员不同的是VNN3的酶活性尚未得到证实。有报道发现，在人类中性粒细胞中，VNN基因家族中的VNN2和VNN3存在多种剪接变异体，以VNN3为主，表明人类中性粒细胞中的VNN基因除具有的典型酶活性外，可能还有其他作用[3]。研究表明，VNN3基因与多种疾病关系密切，从多方面影响疾病的发生、发展。因此，本文就近年来VNN3基因与疾病关系研究进展予以综述。

1 VNN3基因的结构和功能

VNN3基因位于人类6号染色体q23～24上，由7个外显子组成。在对人类VNN3基因cDNA序列进行分析发现，由于VNN3的核苷酸序列中的第681处缺少一个核苷酸A，导致移码突变，这种突变会在核苷酸822～824处引入终止密码子，该密码子编码具有274个氨基酸(aa)的截短蛋白质，由此说明VNN3可能并不编码先前报道的完整的VNN3蛋白[4]。另外，在人类中性粒细胞中表达的VNN3 mRNA序列中存在至少9个不同长度的VNN3剪接变异体，而且没有一个剪接变异体成功将开放式阅读框延伸到外显子7，进而导致VNN3基因可能编码一种短肽(pantetheinase-associated gene expressed in leukocytes，PAGEL/VNN3)或者一种分泌蛋白，而不是完整的VNN3蛋白，且与泛酰巯基乙胺酶具有不同功能[3]。研究发现，VNN3基因产物如果是VNN蛋白家族的成员，应该具有泛酰巯基乙胺酶活性。然而，目前的研究表明抗氧化剂褪黑素(Melatonin，MLT)并不能下调VNN3基因，而能下调另一个已经明确参与抗氧化的超氧化物歧化酶2基因(superoxide dismutase 2，SOD2)[5]，其中机制暂不明确。目前在多种哺乳动物组织中均能检测出有活性的VNN3，而在人组织中，VNN3基因在肝脏和血液中的表达水平较高，在银屑病表皮、肾脏、胃肠道和呼吸道等组织中也均有表达[1]。

2 VNN3与肿瘤性疾病的关系

VNN3基因在人体多种组织中表达，参与多种细胞功能，如增殖、凋亡、自噬、基因表达等，从而参与肿瘤性疾病的形成过程。

2.1 VNN3与肾透明细胞癌的关系肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)是最常见和最具侵袭性的肾癌亚型[6]。有研究发现，VNN3基因可作为预测ccRCC预后的一种新的生物学标志物[7]。该研究通过收集来自癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)和国际癌症基因组联盟(International Cancer Genome Consortium，ICGC)队列的共537例ccRCC患者信息，进行卡普兰-迈耶曲线(Kaplan-Meier curves)分析评估，发现VNN3基因的高表达与肾透明细胞癌不良预后相关联。提示了VNN3基因可作为一种新的生物学标志物用于确定ccRCC患者的预后。然而，VNN3基因如何参与ccRCC发生、发展，以及VNN3的血浆水平是否与ccRCC相关，仍需要进一步的研究来阐明。

2.2 VNN3与肝癌的关系肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球癌症相关死亡的第二大原因，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)和/或乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)的慢性感染是HCC发展的主要危险因素[8]。表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)在肝细胞中高度表达，在肝硬化和HCC组织中过度表达，其中EGFR的激活与HCC预后不良相关[9]。有进一步研究表明，EGFR的激活对丙型肝炎病毒进入肝细胞过程至关重要[10]。最新研究发现，VNN3基因在丙型肝炎病毒感染肝癌细胞中的表达以剂量依赖方式随着病毒滴度的增加而增加，并且这种趋势在VX-950(一种阻断丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶的丙型肝炎病毒复制抑制剂)的存在下被消除，提示其可能编码其中具有致癌、促炎、促纤维化和或促血管生成活性的蛋白质。另外，通过不同浓度的EGFR、EREG或AREG刺激Huh7.5.1肝癌细胞后发现，VNN3基因的表达以剂量依赖方式随着刺激因子浓度增加而增加。由此可见，VNN3基因在丙型肝炎病毒刺激与EGFR作用下的表达模型表现出一致性。因此认为，在病毒进入过程中，丙型肝炎病毒诱导的EGFR-ERK信号刺激许多与丙型肝炎病毒相关的肝脏发病机制相关的蛋白质的分泌，而VNN3基因在其中表达增高，提示VNN3基因很可能编码其中的分泌蛋白[11]。

2.3 VNN3基因与肿瘤性细胞增殖的关系细胞增殖是生物重要的生命特征。研究表明，各种疾病都会出现异常的细胞增殖。KLF15和NOTCH1是调节肿瘤细胞增殖的重要基因[12-13]。据报道，VNN3基因可通过调节KLF15和NOTCH1影响1,4-苯醌(1,4-BQ)诱导的细胞增殖从而参与苯毒性，表明其可能作为苯毒性的潜在生物学标志物[14]。有研究发现，VNN3基因可通过调节beclin1和Bcl-2的磷酸化调节1，4-苯醌诱导的自噬和凋亡，提示VNN3基因可能是苯诱导的血液毒性的一种新的早期敏感生物标志物[15]。

3 VNN3基因与非肿瘤性疾病的关系

VNN3基因的过表达也参与了许多非肿瘤性疾病的发生、发展。

3.1 VNN3基因与炎症性皮肤病的关系皮肤作为人体最大的器官，被覆于整个体表，临床上炎症性皮肤病(如：特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎等)存在慢性、多复发、剧烈瘙痒等特点[16]。有研究发现，VNN1基因和VNN3基因在Th1细胞因子集落(IFN-g、TNF-a和IL-1)和IL-17刺激下表达显著上调，推测VNN1基因和VNN3基因的过度表达能引起半胱胺水平升高，从而抑制半胱氨酸蛋白水解酶3(cysteine proteolytic enzyme 3，Caspase-3)和转谷氨酰胺酶(transglutaminase，TGase)活性，导致银屑病的发生[17]。此外，VNN3基因还可参与Th17/Th1因子诱导的炎症性皮肤病[18]。但是，目前还没有关于VNN1基因和VNN3基因的高表达是否会导致银屑病表皮中代谢物(如：半胱胺、泛酸)水平增加的研究，关于VNN3在正常皮肤和银屑病皮肤中的作用，显然是一个有待进一步研究的领域。

3.2 VNN3基因与心血管疾病的关系心血管疾病是中国病患的主要死因之一，早期诊断、早期评估和早期治疗能明显提升患者的生存率[19]。据报道，VNN3基因在急性冠脉综合征患者外周血中表达显著升高，且其敏感性和特异性明显高于心肌肌钙蛋白T，提示其可能作为预测心肌梗死的新的生物学标志物。此外，中性粒细胞与淋巴细胞的比率(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)被认为是预测许多心血管疾病预后的指标[20]。有研究发现VNN3的高表达与慢性心力衰竭患者的NLR升高呈正相关，提示其可能是预测慢性心力衰竭患者预后的新的生物学标志物[21]。因此，VNN3基因可能在急性冠脉综合征、慢性心力衰竭疾病的诊断和预后评估方面有着重要的作用，同时为此类疾病的诊治开辟新的方向。

3.3 VNN3基因与其他疾病的关系胃肠道急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host-disease，aGVHD)是异基因造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后的致命并发症[22]。到目前为止，仍未发现能对aGVHD进行诊断的血浆生物学标志物。有研究发现，在肠道aGVHD小鼠模型的血浆和肠上皮组织中发现VNN3基因的表达均显著上调，而在环孢素治疗后血浆中VNN3基因的表达下调，表明血浆VNN3基因不仅可以作为aGVHD诊断的生物学标志物，而且可以作为治疗效果的评价指标[23]。

疟疾对全球健康产生严重威胁，估计每年有3～5亿病例，死亡人数超过100万。在非洲流行地区，疟疾占儿童死亡率的25%[24]。有研究表明，VNN3基因缺陷的小鼠表现出对血液阶段疟疾的易感性增加(寄生虫血症增加，存活率降低)，用泛酰巯基乙胺酶的反应产物半胱胺来补充VNN3基因缺陷小鼠后，部分突变体小鼠的疟疾易感性被纠正。因此，补充半胱胺可能是提高青蒿素和青蒿素类复方疗法的疗效的一种新方法[25]。

系膜增生性肾炎是一种全球常见的肾脏疾病，严重危害人类的健康[26]。有研究表明，在VNN3基因在小鼠的抗Thy1肾炎动物模型中，VNN3基因的血清蛋白质水平在系膜增殖诱导肾损伤期出现明显下降，提示其可能是系膜增殖诱导肾损伤的候选生物学标志物，为未来的系膜增生性肾炎评估模型提供了基础[27]。

虽然小鼠的VNN3基因和人的VNN3基因在染色体区域的聚集具有保守的同源性，但是目前尚无证据支持小鼠的VNN3基因与人的VNN3基因具有同样的生物活性。

4 小结

长期以来，各种肿瘤性疾病和非肿瘤性疾病的发生机制一直在被人类深入研究，但是其中机制仍极其复杂，仍有不少疾病的病因和有效的治疗方法尚未得到明确的肯定。VNN3基因作为一种新的生物学标志物，其参与细胞的增殖、凋亡、自噬等过程，且在多种疾病中具有相对特异性的表达，对于分子水平诊断、预测疾病的严重程度及预后具有一定的价值。然而，VNN3的研究仍处于起步阶段，国内外研究报道极少，且目前对VNN3的研究并不够完善，仍需大量研究VNN3在疾病发生发展中的作用，以及VNN3的结构域、表达模式、生物学活性及具体功能等。