杨宇飞治疗结直肠癌常用药对举隅

宁春晖，闫蕴孜，2，孙凌云，陈 悦，2，吴 娜，2，杨宇飞*

（1.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；2.北京中医医药大学研究生院/西苑临床学院，北京 100029）

杨宇飞教授从事中西医结合肿瘤病教学、科研及临床工作30 余载，科研成果突出，临床经验丰富。杨宇飞针对结直肠癌不同的病理分期及患者所处的不同西医常规治疗阶段，分阶段辨证论治，善用药对，在减轻西医常规治疗不良反应、增加治疗疗效、延长患者生存期、提高患者生活质量等方面疗效突出。现将杨宇飞诊治结直肠癌的常用药对经验总结如下。

1 中医对大肠癌病因病机的基本认识

大肠癌属中医“肠覃”“积聚”“脏毒”“锁肛痔”等范畴。中医对大肠癌病因和病机的认识，不外内、外2 方面因素。内因包括正气亏虚和情志失调。外因包括感受外邪、环境因素和饮食所伤。即其根本病机是机体阴阳失调，正气虚弱。湿热、火毒、瘀滞属本病之标，脾虚、肾亏、正气不足乃本病之本，二者互为因果，由虚而致积，因积而益虚，久则积渐大而体更虚。

2 杨宇飞治疗直肠癌常用药对

2.1 黄芩配黄连以燥湿解毒 黄芩苦、寒，归肺、胆、胃、大肠经，具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎之功[1]107-108。《本经》言其“主诸热黄疸，肠澼泄痢，逐水，下血闭，恶疮疽蚀火疡”。《本草正》认为其“实者凉下焦之热，能除赤痢，热蓄膀胱，五淋涩痛，大肠闭结，便血，漏血”。相关研究表明，从黄芩中提取的有效黄酮类单体之一黄芩苷可使PI3K/Akt 负性调控PTEN 磷酸化水平，而下降PI3K、Akt 蛋白表达，同时可有效阻止蛋白翻译起始因子eIF4E 和翻译阻抑蛋白4EBP 过度活化，而抑制蛋白翻译来抑制细胞增殖[2]。黄连苦、寒，归心、肝、胃、大肠经，具有清热燥湿、泻火解毒之功[1]108-109。《本经》载黄连“主热气目痛，眦伤泪出，明目，肠澼腹痛下利”。《名医别录》认为其“主五脏冷热，久下泄澼脓血，止消渴，大惊……调胃厚肠，益胆，疗口疮”。研究发现，黄连的有效成分黄连素能通过介导Smad 依赖和Smad 非依赖的TGF-β 信号通路抑制肿瘤相关成纤维细胞诱导的结肠上皮细胞上皮间质转化并促进凋亡的发生[3]。

杨宇飞认为两者苦寒，合用清热燥湿、泻火解毒效宏力专。接受西医常规化疗的患者，如若应用伊立替康、靶向药等，往往会出现腹泻等消化道症状。而患者此时常表现为湿热腹泻，出现里急后重、泻而不爽、气味臭秽、肛门灼热、舌质红、苔黄腻等症状，故杨宇飞常以二者合用以减轻证属湿热腹泻的不良反应。常用剂量：黄芩6 g，黄连3 g。

2.2 女贞子配墨旱莲以滋阴补肾 女贞子甘、苦、凉，归肝、肾经，具有滋补肾阴、乌须明目之功，主要用于肝肾阴虚之证[1]557-558。《神农本草经》言其“味苦平，主补中，安五脏，养精神，除百病”。《本草经疏》言“盖肾本寒，因虚则热而软，此药气味俱阻，正入肾除热补精之要品”。实验表明，从女贞子中提取的齐墩果酸可以通过诱导AMP 依赖的蛋白激酶（AMPK）的活化来改变癌细胞的代谢模式，从而抑制癌细胞的增殖和群落形成[4-5]。墨旱莲甘、寒、酸，归肝肾经，具有滋补肝肾凉血止血之功[1]558-559。《本草正义》言其“入肾补阴而生长毛发，又能入血，为凉血止血之品”。《本草从新》言其“甘酸而寒。汁黑补肾，黑发乌须，赤痢变粪，止血，固齿，功善益血凉血，纯阴之质，不益脾胃”。Kriengsak Lirdprapamongkol 等研究发现，墨旱莲汁在体外可抑制肿瘤和内皮细胞的迁移，在体内也显示出了抗血管生成活性[6]。

女贞子、墨旱莲同肝肾二经，合用加强滋补肾阴之效，杨宇飞常以二者同用，取二至丸之意。《医方集解》言二至丸“足少阴药也，女贞甘平，少阴之精，降冬不凋，其色青黑，益肝补肾；旱莲甘寒，汁黑入肾补精，故能益下而荣上，强阴而黑发也”。血小板减少是化疗期间常见的不良反应，多发生于化疗的第二、三周，其主要表现为皮肤黏膜甚至脏器出血，若出现3 级及以上的血小板减少则会延长化疗周期[7]。在多年的临床实践中，杨宇飞发现女贞子、墨旱莲二药对于升血小板具有良好的疗效，并将其用于辨证为肾阴虚的血小板减少的患者。常用剂量：女贞子10 g，墨旱莲10 g。

2.3 川楝子配延胡索以行气止痛 川楝子苦、寒、有小毒，归肝、胃、小肠、膀胱经，具有行气止痛、杀虫之功[1]295-296。关于川楝子，《本草纲目》言其“棟实，导小肠膀胱之热，因引心包相火下行，故心腹痛及疝气为要药”。《用药法象》认为其“入心及小肠，止上下部腹痛”。本品苦寒降泄，能清肝火、泄郁热、行气止痛。每与延胡索配伍，用于肝郁气滞或肝郁化火胸腹诸痛，即成金铃子散。有文献报道，从川楝子中提取纯化的可溶性多糖pMTPS-3 具有较好的抗肿瘤作用[8]。延胡索辛、苦、温，归心、肝、脾经，具有活血、行气、止痛之效[1]365-366。《雷公炮炙论》言“心痛欲死，速觅延胡”。《本草纲目》载“延胡索，能行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛，用之中的，妙不可言。盖延胡索活血化气，第一品药也”。本品秉辛散温通之性，既能活血，又能行气，具有良好的止痛功效，为活血行气止痛之良药。动物实验表明，延胡索乙素对肿瘤细胞植入所诱发的骨癌疼痛大鼠模型的镇痛作用，并可显著改善大鼠疼痛行为，还可抑制肿瘤细胞引起的星形胶质细胞的活化[9]。

杨宇飞认为肝藏血，主疏泄，性喜条达而恶抑郁。肝郁气滞，疏泄失常，血行不畅，不通则痛，故见疼痛随情志变化而波动，故时发时止；气郁化火，故见口苦，舌红苔黄，脉弦数；治宜疏肝清热，活血止痛。两药相配，疏肝气，泻肝火，行气活血，气行血畅，疼痛自止。如若患者出现肠梗阻而导致腹痛，且辨证为气滞血瘀证者，杨宇飞常用此二药配合消导药来急则治其标，缓解患者的疼痛症状。常用剂量：川楝子6 g，延胡索15 g。

2.4 山慈菇配全蝎以解毒散结 山慈菇甘、微辛、凉，归肝、脾经，具有清热解毒、消痈散结之功。关于山慈菇，《本草拾遗》言其“疗痈肿疮痿，瘰疬结核等，醋磨敷之”。《本草正义》认为其“山慈姑味甘微辛，能散坚消结，化痰解毒，其力颇峻，故诸家以为有小毒”。《本草新编》：“山慈菇……可治怪病。大约怪病多起于痰，山慈菇正消痰之药，治痰而怪病自除也。或疑山惹菇非消痰之药，乃散毒之药也。不知毒之未成者为痰，而痰之已结者为毒，是痰与毒，正未可二视也。”全蝎辛、平，有毒，归肝经，具有息风镇痉、攻毒散结、通络止痛之功。《开宝本草》言其“疗诸风瘾疹及中风半身不遂，口眼喎斜，语涩，手足抽掣”。《本草从新》载其“治诸风掉眩，惊痫抽掣，口眼喎斜……厥阴风木之病”。

现代药理学证明，从山慈菇的有效成分杜鹃兰假鳞茎的乙醇提取物中分离出的醋酸乙酯萃取物对人结肠癌HCT-8 细胞有非选择性中等强度的细胞毒性[10]。Abdulrahman 等[11-12]用蝎毒处理乳腺癌MDA-MB-231和大肠癌HCT-8 细胞株，结果发现癌细胞出现G2/M 期富集和凋亡坏死富集现象，这可能与蝎毒增加ROS、上调P53、下调Bcl-2 的表达有关，而ROS 与癌细胞凋亡密切相关，有研究也发现P53 的高表达可以阻滞细胞周期[13]，由此推测蝎毒能够诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期。杨宇飞认为，山慈菇与全蝎相须为用，既能清热解毒，又能攻毒散结。结肠癌脑转移患者多有风证，会出现头痛、肢体活动不利等症状，属久病入络，遂配伍虫类药全蝎以搜风通络。常用剂量：山慈菇15 g，全蝎15 g。

2.5 桑白皮配地骨皮以凉血泻热 桑白皮甘、寒，归肺经，具有泻肺平喘、利水消肿之功。《名医别录》认为：桑白皮“去肺中水气，唾血，热渴，水肿腹胪胀，利水道。”《药性论》言其“治肺气喘满，水气浮肿，主伤绝，利水道，消水气，虚劳客热，头痛，内补不足”。《本草纲目》载：“桑白皮，长于利小水，乃实则泻其子也。故肺中有水气及肺火有余者宜之。”邹丽宜等[14]研究结果表明，桑白皮低壳聚糖可以有效抑制肿瘤的生长和延长荷瘤小鼠的生存时间，其作用可能与提高机体免疫力有关。地骨皮甘、淡、寒，归肺、肝、肾经，具有凉血除蒸、清肺降火之功。《神农本草经》云：地骨皮“主五内邪气，热中消渴，周痹。”《珍珠囊》言其“解骨蒸肌热，消渴，风湿痹，坚筋骨，凉血”。《汤液本草》载其“泻肾火，降肺中伏火，去胞中火，退热，补正气”。《本草求真》言其“虽与丹皮同治骨蒸之剂，但丹皮味辛，能治无汗骨蒸，此属味甘，能治有汗骨蒸”。动物实验表明，地骨皮对角叉菜胶致热的大鼠体温升高有明显的抑制作用[15]。

杨宇飞认为，地骨皮善清泄肺热，除肺中伏火，则清肃之令自行，故多用治肺火郁结，气逆不降，咳嗽气喘，皮肤蒸热等症，且本品甘寒清润，能清肝肾之虚热，除有汗之骨蒸，为退虚热、疗骨蒸之佳品；桑白皮主入肺经，能清泻肺火兼泻肺中水气而平喘，治肺热咳喘，常配地骨皮同用，取泻白散之意。对于不可切除或未经过放疗出现术后转移复发的结直肠癌肺转移的患者来说，局部放疗仍然是主要的治疗手段[16]。放射性肺炎是患者接受放疗的常见并发症，若患者出现放射性肺炎并潮热、盗汗等阴虚内热之证，杨宇飞常在辨证论治的基础上加桑白皮、地骨皮来泻虚火止汗。常用剂量为桑白皮10 g，地骨皮10 g。

2.6 地榆配槐花以凉血止血 地榆苦、酸、涩、微寒，归肝、大肠经，具有凉血止血、解毒敛疮之功。《本草纲目》言“地榆，除下焦热，治大小便血证。止血，取上截切片炒用，其梢能行血，不可不知。杨士瀛云：诸疮痈者加地榆，痒者加黄芩”。《本草正》认为：地榆“味苦微涩，性寒而降，既消且涩，故能止吐血、衄血，清火明目，治肠风血痢及女人崩漏下血，月经不止，带浊痔漏，产后阴气散失，亦敛盗汗，疗热痞，除恶肉，止疮毒疼痛。凡血热者当用，虚寒者不相宜也。作膏可贴金疮，捣汁可涂虎、犬、蛇、虫伤毒，饮之亦可。”动物实验表明，地榆总皂苷对荷S180 肉瘤小鼠肿瘤组织微血管的生成及血管内皮生长因子（ⅤEGF）表达具有一定的抑制作用，其抗小鼠肿瘤组织微血管的生成作用与抑制肿瘤组织ⅤEGF 表达水平有关[17]。槐花苦、微寒，归肝、大肠经，具有凉血止血、清肝泻火之功。《日华子本草》述其：“治五痔，心痛，眼赤，杀脏腑虫及热，治皮肤风并肠风泻血、赤白痢。”《药品化义》言：“槐花味苦，苦能直下，且味厚而沉，主清肠红下血，痔疮肿痛，脏毒淋沥，此凉血之功能独在大肠也。大肠与肺为表里，能疏皮肤风热，是泄肺金之气也。”动物实验表明，采用MTT 法测定，在槐米干预下，S180 荷瘤小鼠肿瘤明显被抑制[18]。

杨宇飞认为地榆、槐花均能凉血止血，用治血热妄行之出血诸证，因其性下行，故以治下部出血证为宜。且地榆凉血之中兼能收涩，槐花止血功在大肠，故二者合用可治疗便血。晚期结直肠癌的口服靶向药以抗血管内皮生长为主，包含阿帕替尼、呋喹替尼、安罗替尼、瑞戈非尼，西医临床指南常将此类药作为晚期结直肠癌西医常规治疗的三线用药。然而靶向药有诸多的不良反应，出血为其常见的不良反应之一。若出现便血，杨宇飞常在辨证论治的基础上选用地榆、槐花来活血止血。常用剂量为地榆10 g，槐花10 g。

3 病案举例

患者，女，73 岁，2018 年4 月16 日初诊。主诉：乙状结肠癌根治术后6 天。现病史：患者因大便次数增多偶伴有便脓血于2018 年3 月3 日行“腹腔镜下乙状结肠癌根治术加卵巢囊肿切除术”，术后病理：乙状结肠黏液腺癌，大小4.6 cm×3.7 cm×0.8 cm，侵犯肠周脂肪组织，可见脉管癌栓，肠系膜淋巴结（3/7），可见癌结节1 枚。免疫组织化学：KI-67（70%），PMS2（+），MSH2+，MSH6+，MLH1+。肿瘤分期：T4N1cM0，IIIC 期。术前癌坯抗原（carcinoembry-onic antigen，CEA）：23 ng/mL，术后CEA 正常。既往史：糖尿病。患者现左下腹偶发疼痛3 级，口干，口苦，纳眠可，夜尿3～4 次，大便日1 次成形，体力尚可，余无明显不适。舌黯红，苔薄黄，脉弦滑。西医诊断：乙状结肠恶性肿瘤根治术后（IIIC 期，T4NIcM0）；中医诊断：肠癌，脾肾两虚、痰瘀内阻证；治则治法：健脾补肾，化痰祛瘀。处方1：生黄芪15 g，茯苓10 g，党参10 g，炒白术10 g，炙甘草6 g，柴胡10 g，黄连6 g，荔枝核10 g，女贞子10 g，墨旱莲10 g，土茯苓15 g，南方红豆杉15 g，石见穿15 g，陈皮10 g，太子参30 g。30 剂，水煎服，日1 剂，2 次分服。处方2：陈皮10 g，太子参30 g，茯苓10 g，炒白术10 g，炙甘草10 g，鸡内金10 g，炒神曲10 g，炒谷芽10 g，炒麦芽10 g，焦山楂10 g，砂仁6 g，木香6 g，肉苁蓉10 g，姜半夏10 g。7 剂，水煎服，日1 剂，2 次分服。

2018 年7 月2 日二诊：2018 年5 月18 日至今，XELOX 方案化疗2 周期完成，奥沙利铂（具体剂量不详）d1 加卡培他滨1.5 g，每日2 次，d1～d14，1 周期21 d。化疗期间出现I 度消化道反应，未出现骨髓抑制。患者自述：纳眠可，大便每日4～5 次，成型，夜尿5次。舌淡暗，苔黄，脉弦滑。处方1：金银花10 g，黄芩10 g，连翘10 g，生甘草6 g，桑叶10 g，菊花10 g，薄荷6 g，生石膏30 g，知母6 g，桔梗6 g，苦杏仁10 g，芦根10 g，荆芥6 g，防风6 g，辛夷6 g，白芷10 g，柴胡10 g。7 剂，出现发热咳嗽等感冒症状时水煎服餐后温服，日1 剂，2 次分服。处方2：太子参30 g，墨旱莲10 g，补骨脂10 g，菟丝子10 g，红景天6 g，炒白术10 g，茯苓10 g，炙甘草6 g，姜半夏10 g，陈皮10 g，生黄芪30 g，当归10 g，女贞子10 g。21 剂，水煎餐后温服，日1 剂，2 次分服。

2018 年10 月8 日再诊：患者第5 周期XELOX化疗结束第12 天，第5 周期第21 天血常规：白细胞3.79×109/L，血小板75×109/L，出现I 度骨髓抑制。患者自觉腰膝酸软，眠差，纳可，大便每日4～5 次，成型，夜尿5 次，舌淡暗，苔黄，脉弦滑。处方：墨旱莲10 g，当归10 g，酒女贞子10 g，党参10 g，炒酸枣仁15 g，盐补骨脂10 g，生菟丝子10 g，麸炒白术10 g，茯苓10 g，炙甘草6 g，姜半夏10 g，陈皮10 g，生黄芪30 g。7 剂，水煎餐后温服，日1 剂，2 次分服。

2019 年1 月3 日再诊：患者5 周期XELOX 化疗后3 月。2018 年12 月20 日，CEA 处于正常值范围内。患者自述口角破溃，口臭，阵发烘热汗出，纳可眠安，大便日2～4 次，成型，夜尿4～5 次，舌质红，苔黄腻，脉弦细数。处方：柴胡10 g，黄连6 g，荔枝核10 g，生黄芪15 g，党参10 g，茯苓10 g，麸炒白术10 g，炙甘草6 g，盐车前子10 g，防风6 g，陈皮6 g，酒女贞子10 g，墨旱莲10 g，漏芦15 g，鬼箭羽15 g，石见穿15 g，蜜桑白皮10 g，地骨皮10 g。30 剂，水煎餐后温服，日1 剂，2 次分服。平消胶囊 6 粒，日2 次口服。

2020 年10 月25 日再诊：2020 年6 月复查胸CT示左下肺小结节1.0 cm×0.9 cm，2020 年8 月，PETCT 示左肺下叶见摄取增高，大小1.2 cm×1.1 cm，SUⅤmax=6.2。2020 年8 月27 日－2020 年9 月28 日患者行25 次左肺部放疗，具体剂量不详。2020 年10月12 日胸CT 示左肺下叶结节直径0.7 cm，较前缩小。患者自述眠差，夜尿频，起夜4～5 次，大便日1 次，偏稀，舌紫暗有瘀斑，苔白腻，脉弦细略数。处方：麸炒芡实10 g，金樱子肉10 g，党参15 g，炒白扁豆15 g，生黄芪15 g，山药15 g，茯苓15 g，麸炒白术10 g，麸炒薏苡仁15 g，黄连6 g，黄芩6 g，酒女贞子15 g，墨旱莲15 g，石见穿15 g，鬼箭羽15 g，鱼腥草10 g，车前子10 g，炒酸枣仁10 g。30 剂，水煎餐后温服，日1 剂，2 次分服。

之后，患者每2～3 月复诊，其肺病灶稳定，杨宇飞在减毒增效的原则下，临证根据患者主症兼夹症进行中医辨证治疗。

按：患者确诊时属于结直肠癌IIIC 期，治疗上首先选择手术并进行术后辅助化疗。化疗期间，杨宇飞按照“两阶段三部曲”理论[19]，第一阶段（辅助化疗的前1 周内）予六君安胃汤来健脾和胃，预防CapeOX方案带来的恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应；第二阶段（辅助化疗的第3 周）予芪兔二至汤健脾益肾，预防化疗带来的骨髓抑制，包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等；此外，化疗期间的患者体质虚弱，容易感受外邪而出现鼻塞、流涕、咳嗽、发热等呼吸道症状，此时，杨宇飞备以银桑汤（银翘散合桑菊饮加减）进行早期预防。2018 年10 月8 日再诊，患者诉口角破溃且烘热汗出严重，遂杨宇飞予黄连、黄芩清热泻火，桑白皮、地骨皮退热止汗；考虑患者处于抗转移复发期余毒未清，遂予平消胶囊来减毒。2020年10 月25 日再诊，患者诉眠差且夜尿频，杨宇飞予炒酸枣仁、芡实、金樱子来安神固精缩尿。

4 小结

杨宇飞在结直肠癌的治疗中始终坚持中西医并重的理念，认为中西医结合才能使患者更加受益。在疾病发展的不同阶段，根据患者实际的情况，灵活地选择不同的中西医结合方案。在中医治疗方面，杨宇飞教授善于运用药对，灵活对药物进行加减，且辨病与辨证相结合，取得了较为满意的疗效。