洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎患者对血脂代谢的影响

李煌杰，张波婷，欧阳隽宇，李艳梅，郭 怡

(1.云南省阜外心血管病医院/昆明医科大学附属心血管病医院 SICU，云南 昆明 650102；2.云南省传染病医院 临床心理科，云南 昆明 650301)

COVID-19的肆虐严重威胁人类健康，给我国经济、社会带来了沉重的负担和严峻的挑战[1，2]。2020年3月11日，WHO正式宣告，2019-nCoV进入全球大流行状态。国家卫生健康委颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》中指出，洛匹那韦/利托那韦适用于新型冠状病毒感染的肺炎。

一直以来，洛匹那韦/利托那韦是临床上治疗艾滋病的一线用药，既往的研究均集中于艾滋病患者。洛匹那韦/利托那韦主要通过和病毒蛋白酶结合来抑制蛋白酶功能。洛匹那韦是细胞色素CYP3A4和P-糖蛋白的敏感底物，可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，在血浆中具有较高的蛋白结合率[3，4]。利托那韦是CYP3A4、P-糖蛋白和CYP2D6 的底物，通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法分解Gag-Pol多聚蛋白的前体，利托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。目前，洛匹那韦/利托那韦是HIV感染者/AIDS病人联合抗反转录病毒治疗的常用药物，在艾滋病患者中，应用洛匹那韦/利托那韦会出现一些副反应，比如：腹泻、恶心、呕吐、高甘油三酯血症和高胆固醇血症[5]。腹泻、恶心和呕吐在治疗开始的时候就可能出现，而高甘油三酯血症和高胆固醇血症往往会稍后出现。目前，临床许多COVID-19患者接受了洛匹那韦/利托那韦的治疗，这部分患者血脂变化情况如何，相关报道较少[6]。

本研究对云南省传染病医院于2020年1月-2月之间收治的13名COVID-19患者使用洛匹那韦/利托那韦治疗前后血脂的变化情况进行分析，探讨其在治疗过程中对血脂代谢的影响，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本试验采取前瞻性研究，组内治疗前后对照，纳入2020年1月-2月在云南省传染病医院收治的13名COVID-19患者(均已成年)。13例患者中位年龄48.07±12.96岁(22～64岁)，其中男7例，女6例，其中有两对夫妻，合并高血压者有4例，合并糖尿病者2例，合并冠心病心肌梗塞支架植入术后1例，合并慢性乙型肝炎者1例。根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》中对疾病分型的定义，本组患者危重型1例，重型3例，普通型7例，轻型2例。

纳入标准：(1)年龄为18～70岁。(2)经过云南省新型冠状病毒感染的肺炎定点收治医院和云南省疾病预防控制中心行2019-nCoV核酸检测确诊。(3)接受洛匹那韦/利托那韦作为抗病毒治疗。(4)患者入院时血甘油三酯、血胆固醇均在正常范围。患者入院前并未使用降脂药物作为基础治疗。排除标准：出现严重不良反应或不能耐受者，中止洛匹那韦/利托那韦，转为达芦那韦考比司他片抗病毒治疗。本研究通过云南省传染病医院伦理委员会审批。所有病人均签署《新型冠状病毒感染的肺炎患者使用洛匹那韦/利托那韦知情同意书》。

1.2 方法

13名患者在入院后接受治疗，具体方案为：洛匹那韦/利托那韦(200 mg/50 mg，2粒/次，2次/d)，共计14 d。满足疗程14 d，不论患者是否咽拭子2019-nCoV核酸检测转为阴性，均停止用药。给予洛匹那韦/利托那韦治疗期间，为避免影响患者肝功能和血脂水平，并未给予降脂药物控制患者血脂水平。

对这13名患者，监测用药前后血脂水平，包括血TG、TC、HDL、LDL。取入院时上述指标作为基线水平，监测患者服药第3 d、第7 d、第14 d、疗程结束后第7 d的血脂变化，以上述指标和患者基线水平做对比。

1.3 统计学处理

采用SPSS25.0统计软件，对上述数据进行单因素重复测量资料的方差分析，取P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 症状

在症状方面，发热和咳嗽是最常见的症状，本组患者中未见其他报道中提到的腹泻和呕吐等消化道症状。入组时本组患者心电图、心肌酶谱、肌钙蛋白均未见异常。

2.2 治疗用药

本组13例患者中只有1位危重症患者给予静脉注射甲基强的松龙40 mg/d，减轻炎症反应，因激素用药仅为单次用药，且剂量较小，对血脂的影响轻微所以继续纳入统计，其他患者均未使用过激素治疗。

2.3 讨论

13例入组患者使用洛匹那韦/利托那韦治疗过程中TG、TC、HDL及LDL变化进行讨论。洛匹那韦/利托那韦治疗的COVID-19患者治疗后TG水平在用药第3 d即出现显著升高，持续到停药后7 d，与基线相比具有统计学差异；TC升高，和基线相比，用药第14 d和停药后7 d均有统计学差异；用药期间和停药后7 d的HDL与LDL，与基线相比，无统计学差异，见表1。

表1 新冠肺炎患者使用洛匹那韦/利托那韦治疗前后血脂变化

3 讨论

洛匹那韦/利托那韦是《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》中抗病毒治疗方案之一。洛匹那韦/利托那韦引起血脂升高的具体机制尚未完全明确，可能与游离脂肪酸分解减少以及肝脏脂质代谢能力下降有关[7]。明显的脂代谢异常会显著增加冠脉事件发生率，有研究显示，COVID-19患者除了典型的呼吸系统表现外，也出现了病毒感染的心脏损害的症状，同时也发现合并有心血管基础疾病的新冠肺炎患者病情转归与普通患者也存在不同[8]。使用洛匹那韦/利托那韦治疗的COVID-19患者，是否明显增加冠脉事件的发生率需要大样本的试验进一步探讨[9，10]。国外研究表明，使用蛋白酶抑制剂(protease inhibitor，PIs)类药物后，TC、TG、LDL 水平升高[11]。因血脂水平人种之间的差异性，多项国内研究证明：在治疗HIV过程中，洛匹那韦/利托那韦对血脂的影响尤其以TG升高明显；TC、TG、LDL均在洛匹那韦/利托那韦治疗后1个月开始升高[12，13]。TC在治疗6个月时达高峰，中位达峰时间为3个月，未经特殊干预在治疗9个月时下降并基本稳定在一个相对较高的水平；而TG、LDL可能有两次以上高峰，第1次高峰在治疗6个月时出现，中位达峰时间为3个月，未经特殊干预下在治疗9个月时明显下降，但在治疗12个月时再次显著升高，监测到的数值均超过第一个峰值[14，15]。但是本组洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎患者中，TG的升高于用药第3 d即开始出现，TC的升高于用药第14 d出现，两者均持续到停药后第7 d，此变化明显早于洛匹那韦/利托那韦在艾滋病患者治疗中对血脂的影响[16，17]。是否因2019-nCoV对细胞因子和炎症介质的影响进而导致血脂明显异常，尚需进一步实验研究。从本研究可以得出：使用洛匹那韦/利托那韦治疗COVID-19患者仍需密切关注其血脂代谢，尤其是TG和TC的变化。

同时《新型冠状病毒肺炎治疗方案(试行第九版)》在抗病毒治疗方案中提到了多药联用方案，包括糖皮质激素、单克隆抗体等；洛匹那韦/利托那韦与其他药物联合应用时对血脂的影响仍需进一步探讨。本研究因入组病例数量较少，在统计学上仍有欠缺，需进一步大样本的研究反馈。