骨形态发生蛋白治疗老年股骨头坏死研究进展

林登峰 张佳 李晓涛 (佳木斯大学附属第一医院骨外二科，黑龙江 佳木斯 154000)

股骨头坏死是骨科的常见疾病。随着近年来科学技术的快速发展，对于股骨头坏死的病因、发病机制的研究取得长足进步，针对该病的治疗方法也在不断地更新。骨形态发生蛋白(BMP)作为一种近年来被发现的转化生长因子，其诱导骨细胞分化、修复骨缺损的作用被大量的基础研究所证实，越来越多的学者开始以BMP作为研究重点用以治疗股骨头坏死。本文就近年来BMP治疗股骨头坏死的研究进展总结如下。

1 BMP的基本特性与作用机制

1965年，BMP首先由URIST发现。在后来的研究中，URIS发现这种蛋白具有诱导骨外组织向骨组织分化的能力，因此将其命名为BMP〔1,2〕。除BMP1外，其他BMP均是转化生长因子超家族的重要成员之一〔3〕。截至目前，BMP已有20多位家族成员，其中BMP2的生物活性最强，能有效促进骨髓干细胞向成骨细胞分化，并且还可抑制骨髓干细胞脂肪化。多项研究表明〔4,5〕Smad通路是BMP发挥生物学效应的重要通路。细胞外的BMP与细胞表面BMP受体特异结合使后者被激活，此时受体内此前被抑制的丝氨酸/苏氨酸激酶被释放。后者继续作用于下游的Smad蛋白，使Smad蛋白发生磷酸化，被磷酸化的Smad蛋白形成异源三聚体进而向胞内传导并在相关转录因子的作用下与靶基因特异结合，从而产生一系列生物学效应〔6〕。BMP通过参与上述信号通路级联反应，发挥生物学效应。当多种因素导致BMP信号通路出现异常时，就会出现一系列病理过程，导致骨代谢紊乱如骨密度降低、骨质破坏等。

2 BMP的基础研究进展

2.1BMP作用 为了探讨BMP在骨折愈合中的作用及其可能的发生机制，康麟等〔7〕建立大鼠骨折模型，向实验组大鼠注射BMP-2过表达质粒溶液，同时设立空白对照组，实验结束后使用X线片和免疫印迹技术来观察大鼠骨折愈合水平和测量骨折处BMP-2的表达水平，结果过表达BMP-2的大鼠在第7周时骨折完全愈合，骨密度升高，效果均优于空白对照组。武成聪等〔8〕将含有BMP-2的腺病毒转染到骨髓间充质干细胞中，结果Ⅰ型胶原蛋白分泌及钙结节形成增多，表明BMP-2能够促进软骨再生。

2.2BMP的作用浓度 BMP有半衰期短、应用成本高的特点，为达到更好的治疗效果，有学者对其治疗浓度进行研究。陈锐棋等〔9〕通过基因水平研究不同浓度BMP-2促进骨髓间充质干细胞表达的效果。结果表明在一定浓度下，BMP-2对骨髓间充质干细胞向功能细胞分化具有一定的促进作用，但对其形态变化影响不大。即当骨髓间充质干细胞的数量达到一定程度时，即使较低浓度的BMP-2对骨髓间充质干细胞也可以起到促进分化作用。陈明等〔10〕设立对照试验，探究BMP-2抑制骨髓间充质干细胞脂化的最优浓度，结果显示浓度为100 μg/L时BMP-2抑制脂化作用最佳。

3 BMP治疗股骨头坏死的动物实验研究

在骨组织修复过程中，血运的恢复是关键环节，血管内皮生长因子具有促进机体血管生长的作用。有研究表明〔11〕BMP-2植入体内后的一系列生物学反应，能诱导间充质细胞分化，并表达血管内皮生长因子。张雁儒等〔12〕利用血管内皮生长因子联合BMP双基因转染骨髓间充质干细胞，并设立单基因组和空白对照组，复合材料后分别植入兔股骨头坏死模型中，治疗后采用X射线和苏木素-伊红(H-E)染色评估治疗效果，结果显示联合应用组和单基因组均获得成骨，且联合应用组治疗效果优于其他2组，这说明血管内皮生长因子联合BMP转染骨髓间充质干细胞有助于坏死区域的骨修复，并可恢复其血运。有研究表明〔13〕BMP可单独作用诱导成骨，但其单独作用效价低，促进生成的血管数量有限，胡亮等〔14〕采用BMP-2联合突变型低氧诱导因子双基因转染骨髓间充质干细胞治疗兔股骨头坏死，经双基因转染的骨髓间充质干细胞复合材料植入兔股骨头坏死模型，经过治疗后8 w，实验组坏死区域明显成骨，骨小梁面积百分比实验组优于对照组，表明BMP与其他生长因子协同作用成骨效应优于单独作用。

骨折的愈合是一个相对复杂的过程，目前机制尚不明确，其不仅受到人体内外环境的影响，同时也受到多种生长因子的调控。上述实验表明BMP通过诱导骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化从而促进骨愈合，同时BMP联合多种生长因子协同作用可有效增强成骨作用。但异体移植和复合物载体造成的排斥反应及复合物应用的最佳浓度问题仍未得到有效解决，因此以细胞为BMP载体的基因治疗股骨头坏死的方法暂时仅应用于动物，未能在临床上进行推广。

4 BMP治疗老年股骨头坏死的临床应用

股骨头坏死的发病机制在于多种病因致股骨头内血液微循环受阻，引起骨细胞破坏及随后的修复，继而出现骨坏死区域、股骨头形态和结构均发生变化，诱发患者关节疼痛、功能障碍等一系列临床症状〔14〕。近年来股骨头坏死患者人数呈逐年增加趋势〔15,16〕，我国是股骨头坏死的高发地区之一〔17,18〕，而老年患者是我国股骨头坏死患者中的高发人群。早期股骨头坏死往往无典型临床症状或仅有轻微疼痛，因此得不到患者的重视，然而该病发展迅速，待患者患髋疼痛加剧就医时大多已失去保头机会，最终不得不进行人工关节置换手术。人工关节置换手术有创伤大、人工关节使用寿命有限、术后恢复时间长等劣势，故早发现、早诊断、及时采取适当有效的保髋治疗是早期治疗股骨头坏死的关键。近年来，手术治疗股骨头坏死的方法也在不断完善，有髓芯减压术、骨移植术、钛棒植入术、截骨术等〔19〕。现阶段早期股骨头坏死保髋治疗通过采取减轻患肢负重、限制患肢活动结合上述保留关节的手术均可获得良好的治疗效果。BMP是一种功能多样的转化生长因子，参与物质代谢的多个过程，将其单独或协同其他因子作用于股骨头坏死区域，可诱导局部成骨细胞的分化、促进坏死区域的骨修复。通过大量的基础实验和临床应用，BMP联合保留关节的手术应用于治疗股骨头坏死的效果得到了肯定。全髋关节置换手术是目前临床上公认的解除晚期股骨头坏死患者疼痛、恢复关节运动功能的有效办法，已经取得了相当令人满意的成效〔20,21〕。但对于早期股骨头坏死患者，在延缓疾病进展、降低患者创伤、节省医疗费用等方面，相比于传统关节置换手术，保髋治疗更具优势。大量基础研究已经证实了BMP单独或与其他细胞因子协同使用能够修复骨缺损，促进成骨细胞的分化和再生。目前BMP应用于治疗早期股骨头坏死正在逐步从基础实验阶段过渡到临床应用阶段，其临床应用还未得到广泛认可，因此报道数量不多。

股骨头坏死的发生是由于股骨头区域血运被破坏，失去营养供给导致股骨头塌陷。对于早期股骨头坏死塌陷前患髋采取以髓芯减压为基础的打压植骨术，能够对坏死区域起到支撑作用，具有创伤小、安全性高的特点，疗效易于被患者接受。BMP有诱导成骨的作用，为了提高治疗效果，有学者使用髓芯减压联合BMP的方法治疗股骨头坏死，取得了一定成效〔19,20〕。王永博等〔20〕回顾性分析了23例接受10 mm髓芯减压联合含BMP的打压植骨术治疗的患者，所有患者顺利完成手术，术后随访12～90个月，采用Harris髋关节评分(HSS)评价，术后6个月、末次随访分数与术前相比显著提高。结果表明髓芯减压联合BMP的手术治疗有手术创伤小、术后恢复快的特点，能够有效缓解症状；并且含BMP的同种异体骨材料临床应用便捷，相比于传统换髋手术，有一定的临床价值；卢岩岩等〔21〕选取了38例早中期股骨头坏死患者，均采用髓芯减压自体髂骨打压植骨联合BMP-2的方法治疗股骨头坏死，术后随访9～20个月，术后HSS高于术前、复查X射线显示植骨满意，未见股骨头明显进一步塌陷，得出结论该方法治疗早中期股骨头坏死可达到缓解症状、稳定疾病的目的。

骨移植技术旨在有效清除股骨头坏死区域的死骨，植入具有活力的新骨，对股骨头坏死区域提供支撑、防止塌陷，减少或延缓人工关节置换的可能性。李子荣等〔22〕对照分析了加入和未加入BMP-2的打压植骨术治疗股骨头坏死的疗效，实验共纳入42例患者，术后疗效采用HSS评分和影像学评定，结果显示加入BMP-2组的术后效果及预后均优于未加入组。许军等〔23〕采用带旋髂深血管蒂骨瓣和BMP人工骨移植的方法治疗缺血性股骨头坏死，共计25例，术后HHS评分优良率达89.7%，说明该方法可有效恢复股骨头坏死区域血运，对于骨关节面的修复和延缓关节置换手术有一定的帮助。

综上，已经证实BMP的诱导成骨作用，同时BMP临床应用于治疗早期骨性关节炎也取得了显著的效果，为广大临床工作者治疗股骨头坏死拓宽了思路、提供了新的选择。但BMP仍有成骨效应有限、浓度过高易诱导炎症反应、对晚期股骨头坏死效果差、单独使用成骨诱导活性低等问题。BMP治疗股骨头坏死临床应用方法还需改进、远期疗效还需观察。